Лекарственное лечение опухолей полости рта

Основные методы лекарственного лечения

Химиотерапия

Это лечение с помощью противоопухолевых препаратов, которые воздействуют на быстро делящиеся клетки опухоли. Препараты вводятся внутривенно или принимаются внутрь в виде таблеток. Химиотерапия проводится:

• до операции (неоадъювантная) — для уменьшения размеров опухоли и оценки ответа на лекарственное лечение;

• после операции (адъювантная) — для уничтожения возможно оставшихся опухолевых клеток и профилактики рецидивов;

• в самостоятельном виде при наличии отдаленных очагов заболевания.

Наиболее часто используемые препараты:

• цисплатин — препарат платины, основа многих схем, обычно сочетается с лучевой терапией;

• карбоплатин — препарат платины, альтернатива цисплатину при противопоказаниях;

• 5-фторурацил (5-ФУ) — часто используется в комбинациях;

• паклитаксел, доцетаксел — препараты таксанового ряда.

Препараты могут применяться как самостоятельно, так и в комбинациях (в зависимости от распространенности процесса и состояния пациента). Основные схемы лечения:

• TPF (DCF) — доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил. Используется в качестве индукционной химиотерапии, чтобы уменьшить размеры опухоли перед лучевой терапией или хирургическим лечением.

• PF — доцетаксел, цисплатин. Используется при невозможности проведения локального лечения (хирургия, лучевая терапия). В зависимости от молекулярных характеристик опухоли к схеме может быть добавлен цетуксимаб или пембролизумаб.

• ТС — паклитаксел, карбоплатин. Также используется при невозможности проведения локального лечения. К схеме, согласно актуальным клиническим рекомендациям, может быть добавлен цетуксимаб.

Таргетная терапия

Это лечение препаратами, которые действуют прицельно на определенные молекулы опухолевых клеток (например, рецепторы роста), блокируя их деление и распространение. По сравнению с классической химиотерапией такой подход позволяет уменьшить повреждение здоровых тканей и снизить побочные эффекты.

Наиболее часто используемый препарат — цетуксимаб, блокирующий рецепторы на поверхности опухолевых клеток, через которые они получают сигналы роста.

Иммунотерапия

Активирует собственную иммунную систему для распознавания и уничтожения опухолевых клеток. Современные препараты (ингибиторы иммунных контрольных точек) применяются при наличии отдаленных очагов заболевания. К ним относятся пембролизумаб и ниволумаб.

На рынке лекарственных средств существует 2 вида препаратов: оригинальные и дженерики. Оригинальные препараты — это лекарства, впервые разработанные и прошедшие многочисленные клинические испытания, гарантирующие качество и безопасность. Дженерики — их копии, которые содержат те же действующие вещества, но могут отличаться вспомогательными компонентами и способом производства. По эффективности дженерики часто схожи с оригиналами и более доступны по цене, но их качество может варьировать в зависимости от производителя. Поэтому врач всегда учитывает клиническую ситуацию и доступность лекарства при выборе терапии.

Как врач выбирает метод лечения?

Выбор метода зависит от:

• стадии заболевания,

• типа и локализации опухоли,

• наличия отдаленных очагов заболевания,

• молекулярно-генетических особенностей опухоли (наличие мутаций, экспрессия рецепторов),

• общего состояния пациента и сопутствующих заболеваний.

При I-II стадиях рака полости рта основное лечение — хирургическое. Если гистологическое исследование выявило факторы неблагоприятного прогноза (наличие клеток опухоли в краях резекции или лимфатических узлах, инвазия в кость), для снижения риска местного рецидива может быть рекомендована послеоперационная лучевая или химиолучевая терапия. Послеоперационная лекарственная терапия не проводится.

При III-IV стадиях подходы могут различаться. Если опухоль резектабельна, то есть может быть удалена полностью, на первом этапе проводится хирургическое лечение, за которым следует послеоперационная лучевая или химиолучевая терапия. 

Пациентам с погранично-резектабельным заболеванием, которым хирургическое лечение на первом этапе противопоказано, но потенциально возможно после уменьшения размеров опухоли, сначала проводится химиотерапия. Эта опция подходит пациентам в удовлетворительном функциональном статусе, то есть тем, кто может перенести такое лечение. Предоперационная химиотерапия обычно включает 3 курса по схеме TPF (доцетаксел, цисплатин, фторурацил). Выбор последующего радикального лечения (хирургическое или консервативное) зависит от результатов неоадъювантной химиотерапии. Пациентам, у которых она приводит к переходу опухоли из нерезектабельной в резектабельную, может быть предложено хирургическое вмешательство с последующей адъювантной лучевой или химиолучевой терапией. Пациентам, у которых опухоль остается нерезектабельной, или тем, кто не сможет перенести неоадъювантную химиотерапию из-за общего состояния или сопутствующих заболеваний, может быть назначена лучевая или химиолучевая терапия в качестве альтернативы хирургическому вмешательству.

При невозможности проведения или отказе пациента от хирургического лечения назначается лучевая или химиолучевая терапия с предшествующей лекарственной терапией или без нее.

Если заболевание распространилось на отдаленные органы и локальный контроль невозможен (лучевая терапия уже проводилась, а хирургическое вмешательство не показано в связи с местной распространенностью процесса), основным методом лечения является системная противоопухолевая лекарственная терапия. Она позволяет воздействовать на все проявления заболевания в организме.

Для пациентов, ранее не получавших или завершивших не менее 6 месяцев назад лечение препаратами платины (цисплатин, карбоплатин), предпочтительнее схемы с препаратами платины.

Перед началом лекарственного лечения необходимо провести анализ на PD-L1 — это белок на поверхности опухолевых клеток. Он помогает опухоли «прятаться» от иммунной системы. Для теста берется образец ткани опухоли, который фиксируется и окрашивается с помощью специального метода — иммуногистохимии. По результатам окрашивания врач оценивает, сколько опухолевых клеток экспрессируют (синтезируют) PD-L1, чтобы понять, будет ли эффективным лечение иммунотерапией, направленной на этот белок. 

При экспрессии PD-L1 (CPS ≥ 1) может быть назначена схема на основе платины и пембролизумаба. При экспрессии PD-L1 (CPS ≥ 20) пембролизумаб может быть назначен самостоятельно, без химиотерапии. Назначение пембролизумаба в зависимости от уровня CPS объясняется разной степенью вероятной эффективности иммунотерапии. При CPS ≥ 1 возможно ее успешное сочетание с химиотерапией, а при более высоком уровне (CPS ≥ 20) иммунотерапия может применяться самостоятельно, так как в таких случаях вероятность ответа значительно выше. Таким образом, показатели CPS влияют на выбор режима лечения, помогая врачам подобрать наиболее подходящую для пациента терапию и повысить ее эффективность.

Если пембролизумаб ранее не применялся, он может быть назначен в случае отрицательной динамики на препаратах платины при PD-L1 TPS ≥ 50% либо назначается ниволумаб без определения PD-L1.

При отрицательном значении анализа на PD-L1 может применяться схема на основе платины и цетуксимаба (таргетный препарат, блокирующий рецептор EGFR в опухоли). 

Добавление таргетной или иммунотерапии к химиотерапии позволяет повысить эффективность лечения и сделать его более персонализированным, то есть подходящим под характеристики конкретной опухоли.

В случаях, когда заболевание распространяется на отдаленные органы, лекарственное лечение проводится длительно, до тех пор, пока оно позволяет контролировать проявления заболевания в организме. Если наблюдается увеличение очагов заболевания при лечении по определенной схеме, препараты заменяют на другие, ранее не использовавшиеся.

Эффективность лечения оценивается путем проведения регулярных (раз в два-три месяца) контрольных обследований. Как правило, они включают КТ/МРТ лицевого отдела черепа/шеи и КТ грудной клетки и брюшной полости с внутривенным контрастированием, но могут быть добавлены и другие исследования по показаниям. Оценка ответа на противоопухолевую терапию по критериям RECIST 1.1 помогает понять, насколько эффективно лечение замедляет или уменьшает опухоль. Этот метод основывается на измерении размеров опухолевых очагов с помощью снимков (КТ или МРТ). Врач сравнивает изменения в размерах опухоли до и после лечения, чтобы определить, уменьшилась ли она, осталась без изменений или выросла. Это помогает принимать решение о продолжении или корректировке терапии.

Излечение возможно при ранних стадиях рака, когда опухоль локализована и поддается хирургическому удалению или радиотерапии. При распространенном заболевании цель лечения — контроль опухолевого процесса, замедление прогрессии и улучшение качества жизни пациента, а не полное излечение.

Химиолучевая терапия

Часто применяется при нерезектабельных опухолях или при высоком риске рецидива после операции. Обычно используется цисплатин в сочетании с лучевой терапией. Цисплатин действует как радиосенсибилизатор — усиливает эффект лучевой терапии на опухолевую ткань, минимизируя токсичность для здоровых клеток. При наличии противопоказаний к препарату (например, нарушение функции почек) вместо цисплатина могут быть использованы карбоплатин, цетуксимаб или доцетаксел.

Лучевая терапия проводится ежедневно, обычно 5 раз в неделю. Химиотерапия вводится внутривенно по определенной схеме. Продолжительность химиолучевой терапии — обычно 6–7 недель в зависимости от индивидуального плана лечения. 

Основные побочные эффекты лечения

Токсичность лекарственного лечения определяется как типом препаратов, так и индивидуальной чувствительностью пациента. Побочные эффекты могут проявляться во время, сразу после, а также спустя недели и месяцы после завершения терапии. Некоторые симптомы доставляют временный дискомфорт, другие требуют специализированной помощи.

К наиболее частым побочным эффектам относятся:

• Усталость и слабость.

• Тошнота и рвота (чаще при применении производных платины).

• Диарея и запоры.

• Потеря аппетита, изменение вкуса и снижение веса.

• Выпадение волос.

• Поражения слизистой рта и горла (мукозит, стоматит).

• Угнетение кроветворения (лейкопения, анемия, тромбоцитопения).

• Нейропатия (онемение, покалывание, слабость в конечностях).

• Изменение кожи и ногтей.

Во время иммунотерапии могут наблюдаться иммуноопосредованные реакции — клетки иммунитета вместо опухолевых начинают атаковать здоровые органы. В этом случае могут развиться тиреоидит (воспаление щитовидной железы), колит (воспаление слизистой кишечника), нефрит (воспаление почек) и т.д.

Цетуксимаб может вызывать кожную токсичность (акнеподобная сыпь, сухость, шелушение кожи).

Профилактика и лечение побочных эффектов

• Тошнота, рвота — использование современных противорвотных препаратов значительно снижает выраженность этих симптомов.

• Инфекции, лейкопения — контролируются регулярными анализами крови и при необходимости проводится поддерживающая терапия (например, стимуляция лейкопоэза, антибиотики по показаниям).

• Анемия и тромбоцитопения — при выраженных нарушениях назначаются препараты железа, эритропоэтины, трансфузии крови или тромбоцитов.

• Мукозит — рекомендовано соблюдать гигиену полости рта, при выраженных проявлениях назначаются обезболивающие гели, местные антисептики.

• Нейропатия — при развитии неврологических симптомов возможно снижение дозы препаратов.

• Изменения кожи и слизистых — можно уменьшить проявления при регулярном уходе и использовании питательных и увлажняющих средств.

Выводы

• Основные методы лекарственного лечения включают химиотерапию, таргетную терапию и иммунотерапию. Выбор схемы лечения зависит от стадии, типа опухоли, распространенности заболевания и молекулярно-генетических особенностей.

• На I-II стадиях основным методом остается хирургическое лечение, тогда как на III-IV стадиях применяется комбинированный подход (лекарственная терапия, хирургия, лучевая/химиолучевая терапия).

• При нерезектабельных опухолях используется химиолучевая терапия (чаще с цисплатином), а при метастатическом процессе – длительная системная терапия (химио-, таргетная или иммунотерапия).

• Побочные эффекты (тошнота, мукозит, нейропатия, угнетение кроветворения) требуют профилактики и симптоматического лечения, а эффективность терапии оценивается регулярными контрольными обследованиями.

Что еще почитать?

• Рекомендации Российского общества клинической онкологии по лечению опухолей головы и шеи (на русском языке)

• Информация для пациентов по менеджменту осложнений лечения (на английском языке)

• Информация об опухолях полости рта от Американского онкологического общества (на английском языке)