Лекарственное лечение опухолей носа и околоносовых пазух

Для лекарственного лечения злокачественных опухолей носа и околоносовых пазух применяются химиотерапия, иммунотерапия (в том числе в сочетании с химиотерапией) и таргетная терапия. 

Химиотерапия

Основной метод лекарственного лечения злокачественных опухолей носа и околоносовых пазух — химиотерапия препаратами группы цитостатиков. Воздействие этих препаратов состоит в том, что они как бы “тормозят” размножение быстро делящихся клеток. Главная мишень — опухолевые клетки, для которых характерно такое поведение. Однако страдают и здоровые ткани: слизистые оболочки, клетки крови, кожа, волосяные фолликулы.

Химиотерапия используется:

• в составе неоадъювантной (индукционной) терапии перед операцией или химиолучевой терапией;

• в рамках химиолучевой терапии;

• в качестве основного метода лечения при невозможности полного удаления опухоли хирургическим путем.

Наиболее часто используются схемы:

• TPF: доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил — при плоскоклеточном раке и недифференцированных карциномах;

• PFL: цисплатин, 5-фторурацил, лейковорин — при аденокарциноме кишечного типа (ITAC);

• EI/AI: этопозид + цисплатин, чередующиеся с доксорубицином и ифосфамидом — при мелкоклеточных и нейроэндокринных опухолях.

Препараты паклитаксел, цисплатин, карбоплатин, капецитабин метотрексат могут применяться в качестве самостоятельного метода терапии. Это особенно актуально для пациентов, которым невозможно провести комбинированную химиотерапию.

Иммунотерапия

Иммунотерапия — это использование препаратов, которые активизируют иммунную систему, помогая ей находить и уничтожать опухолевые клетки. В лечении опухолей носа и околоносовых пазух применяются иммунопрепараты пембролизумаб и ниволумаб.

На сегодняшний день иммунотерапия в основном используется, когда заболевание перешло в метастатическую стадию или при рецидиве. Она применяется как в сочетании с химиотерапией, так и в качестве самостоятельного метода лечения.

Перед назначением терапии необходимо определить экспрессию PD-L1 или наличие микросателлитной нестабильности (MSI-H). Присутствие этих факторов делает иммунотерапию эффективным методом борьбы с опухолевыми клетками.

Пациенты с опухолями носа и околоносовых пазух, как правило, не включаются в клинические исследования по лечению опухолей головы и шеи, поэтому данные об эффективности иммунотерапии в этой группе ограничены.

Таргетная терапия

Таргетная терапия направлена на специфические мутации в опухолевых клетках, которые делают их уязвимыми для определенных препаратов. Для поиска таких мутаций и подбора терапии проводится молекулярно-генетическое исследование опухоли (next-generation sequencing, NGS).

Примеры мутационных изменений, при которых применима таргетная терапия:

• сверхэкспрессия (повышенная выработка) белка HER2 из-за нарушений в соответствующем гене — возможно применение трастузумаба-дерукстекана;

• мутация FGFR — возможно назначение эрдафитиниба.

У опухолей носа и околоносовых пазух есть отличительная особенность: для них характерна экспрессия рецептора EGFR, при которой применяется препарат цетуксимаб. Из-за того, что экспрессия рецептора EGFR встречается в этих опухолях очень часто, для назначения цетуксимаба не требуется специальное молекулярное тестирование.

При раке носа и околоносовых пазух таргетные препараты применяются во второй и последующих линиях лекарственной терапии, когда не помогли стандартные варианты лечения.

Выбор метода лекарственной терапии 

Выбор метода лекарственной терапии при злокачественных опухолях носа и околоносовых пазух зависит от нескольких факторов: 

• гистологического подтипа опухоли, 

• стадии заболевания, 

• возможности проведения радикального хирургического вмешательства, 

• общего состояния пациента и наличия сопутствующих заболеваний. 

Также учитываются молекулярно-генетические характеристики опухоли, если эти данные доступны.

Лекарственное лечение при опухолях полости носа и околоносовых пазух может назначаться в разных ситуациях.

• Перед операцией (неоадъювантная терапия) — чтобы уменьшить размеры опухоли и улучшить результаты последующего хирургического вмешательства.

• В сочетании с лучевой терапией (химиолучевая терапия) — для усиления эффективности облучения.

• При метастатическом процессе или возврате болезни (рецидиве) — чтобы замедлить рост опухоли, уменьшить симптомы и продлить жизнь.

Неоадъювантная лекарственная терапия

Задача неоадъювантной (индукционной) химиотерапии — уменьшить размеры опухоли перед операцией. Цели такой подготовки:

• чтобы опухоль можно было удалить полностью без значимых осложнений;

• облегчить операцию для пациента, уменьшить травматичность вмешательства.

Чаще всего применяется схема, содержащая цисплатин, 5-фторурацил и доцетаксел (TPF-схема) — особенно при плоскоклеточной карциноме. 

В случаях особых морфологических форм опухолей околоносовых пазух — например, при мелкоклеточном раке, синоназальном нейроэндокринном, синоназальном недифференцированном подтипах или при эстезионейробластоме — используют этопозид в сочетании с цисплатином (EP) или схему циклофосфамид + доксорубицин + винкристин. 

Дооперационная лекарственная терапия применяется редко по ряду причин:

• опухоли полости носа и околоносовых пазух встречаются редко, поэтому нет достаточного количества крупных исследований, доказывающих пользу такой терапии при их лечении;

• разные морфологические типы опухолей требуют разного подхода;

• у части пациентов для полного избавления от опухоли достаточно хирургической операции и/или химиолучевой терапии.

Поэтому не существует единого стандарта применения лекарственной терапии перед операцией. Решение о ее проведении принимается индивидуально на консилиуме.

Химиолучевая терапия 

Химиолучевая терапия — это метод, при котором лекарственное лечение сочетается с лучевой терапией. Такой комбинированный подход в ряде случаев обеспечивает лучшие показатели выживаемости при опухолях носа и околоносовых пазух по сравнению с одной только химиотерапией. Он особенно эффективен для лечения местнораспространенных или нерезектабельных новообразований. Это связано с тем, что химиотерапия повреждает опухолевые клетки во всем организме, а облучение прицельно воздействует на очаг в зоне роста опухоли. Их сочетание усиливает противоопухолевый эффект. 

Химиолучевая терапия может применяться как самостоятельный метод лечения, так и после хирургического вмешательства — для снижения риска рецидива, а также если после операции остались опухолевые клетки по краям удаленной ткани (так называемые «положительные хирургические края» или R1-резекция).

В некоторых случаях химиолучевая терапия используется перед операцией — для уменьшения объема опухоли и увеличения вероятности ее полного удаления.

В качестве химиотерапевтического компонента чаще всего применяются препараты группы платины (цисплатин, карбоплатин) или цетуксимаб — они усиливают эффект лучевой терапии. 

Химиолучевая терапия затрагивает не только опухоль, но и здоровые ткани, окружающие ее. Поэтому в планировании курса лечения важно участие команды специалистов: онколога-химиотерапевта, радиолога, хирурга, ЛОР-врача, стоматолога, офтальмолога или нейрохирурга (по необходимости). Такой мультидисциплинарный подход помогает составить план наиболее эффективного лечения и снизить риски осложнений, от которых могут пострадать кожа, слизистые, кости черепа, органы зрения и дыхания.

Лекарственное лечение при метастатическом процессе/рецидиве

Если опухоль распространилась за пределы органа и ближайших лимфоузлов (например, появились метастазы), основной целью лечения становится замедление развития болезни, облегчение симптомов и продление жизни. 

Согласно результатам клинического исследования KEYNOTE-048, комбинированная химио-иммунотерапия препаратами цисплатин и 5-фторурацил +пембролизумаб и моноиммунотерапия пембролизумабом у пациентов с положительным PD-L1 продемонстрировала наибольшую эффективность для увеличения продолжительности жизни при метастатической стадии заболевания, к которому до этого лечение не применялось. В настоящее время эта схема считается стандартной первой линией лекарственной терапии при метастатической стадии.

PD-L1 это белок, который помогает опухоли «прятаться» от иммунной системы. Если в клетках опухоли его содержание повышено, это делает ее хорошей целью для воздействия иммунотерапии.​​

Существует два основных показателя содержания PD-L1:

• CPS (Combined Positive Score) отражает, сколько опухолевых клеток и клеток иммунной системы вокруг опухоли имеют PD-L1.

• TPS (Tumor Proportion Score) показывает процент опухолевых клеток с PD-L по отношению к общему числу опухолевых клеток.

Большинство пациентов с опухолями головы и шеи (78-85%) имеют CPS ≥1 и считаются «PD-L1 позитивными». Очень высокая экспрессия (например, TPS ≥50%) встречается реже — у 23-26% пациентов.

При наличии противопоказаний к использованию иммунотерапии или ее недоступности по иным причинам возможно применение химиотерапии на основе препаратов платины (цисплатина или карбоплатина) в сочетании с 5-фторурацилом или паклитакселом, с добавлением цетуксимаба. Эта комбинация также применяется как стандартный вариант лечения и позволяет контролировать течение болезни.

Длительность лекарственной терапии

Продолжительность лечения зависит от цели и стадии заболевания.

Неоадъювантная химиотерапия (перед операцией) обычно проводится в объеме трех циклов: один раз в 21 день.

Химиолучевая терапия чаще всего проводится с использованием цисплатина, его вводят в первый, 22 и 43 дни лучевой терапии.

Иммунохимиотерапия или химиотаргетная терапия при распространенном заболевании обычно проводится циклами. Один цикл длится три недели. Как правило, назначается около 6 циклов, то есть примерно на 4-5 месяцев. После этого периода химиотерапия завершается, и в случае отсутствия прогрессирования болезни рекомендовано продолжение лечения иммунотерапией или таргетной терапией.

Эффективность лекарственной терапии и влияние на прогноз

Эффективность лекарственной терапии при злокачественных опухолях носа и околоносовых пазух зависит от гистологического типа, стадии заболевания и чувствительности опухоли к препаратам.

Химиотерапия, особенно в составе химиолучевой терапии, имеет наибольшую эффективность при плоскоклеточном раке — наиболее часто встречающейся форме. По данным ряда исследований, добавление цисплатина к лучевой терапии повышает трехлетнюю выживаемость: 60-70% пациентов живут дольше трёх лет, тогда как после одной только лучевой терапии — 40-50% пациентов достигают этой продолжительности жизни.

Иммунотерапия даёт дополнительный шанс пациентам с рецидивами и метастатической стадией болезни. В крупном исследовании KEYNOTE-048 показано, что сочетание иммунотерапии пембролизумабом с химиотерапией позволяло таким пациентам жить в среднем 13 месяцев, в то время как при одной химиотерапии — около 10 месяцев.

Основные побочные эффекты терапии

Общими побочными эффектами химиотерапии могут быть: слабость, снижение аппетита, тошнота, рвота, онемение пальцев рук и ног (периферическая полинейропатия), нарушения показателей крови, которые могут сказываться на самочувствии или выявляться в лабораторных анализах.

Побочные эффекты иммунотерапии называются иммуноопосредованными нежелательными явлениями. Они возникают из-за того, что активированная иммунная система, направленная на уничтожение опухолевых клеток, может ошибочно атаковать и здоровые ткани организма. В результате могут страдать разные органы: щитовидная железа (аутоиммунный тиреоидит), кишечник (колит), печень (гепатит), легкие (пневмонит), почки, кожа и другие.

Иммунотерапия противопоказана людям с рядом аутоиммунных заболеваний, поэтому перед началом лечения важно сообщить врачу обо всех сопутствующих диагнозах.

Для своевременного выявления осложнений необходимо регулярно сдавать анализы крови, которые позволяют контролировать работу печени, почек и щитовидной железы.

На данный момент не существует способа полностью предотвратить развитие таких побочных эффектов. Тактика их лечения зависит от тяжести проявлений. Чаще всего применяются препараты-глюкокортикостероиды: например, дексаметазон или преднизолон. В тяжелых случаях может потребоваться временная приостановка или даже прекращение терапии.

Выводы 

• Выбор схемы и продолжительности лекарственного лечения всегда индивидуален и зависит от морфологического типа опухоли и ее молекулярно-генетических характеристик, стадии заболевания и общего состояния пациента.

• Основная цель лечения — полное избавление от заболевания. В некоторых случаях лекарственная терапия проводится для уменьшения опухоли перед операцией. Также она применяется для контроля болезни, когда полное удаление опухоли невозможно.

• Основным методом лекарственного лечения является химиотерапия.

• Иммунотерапия применяется для пациентов с рецидивами и метастазами, особенно при PD-L1-позитивных опухолях.

Что еще почитать?

• Лечение опухолей носа и околоносовых пазух на портале Национального института по исследованию рака (на английском языке)

• Рекомендации Российского общества клинической онкологии по лечению опухолей головы и шеи (на русском языке)

• Рекомендации Российского общества клинической онкологии по лечению иммуноопосредованных нежелательных явлений (на русском языке)