Таргетная терапия рака молочной железы

Таргетная терапия рака молочной железы направлена на блокирование работы сигнальных путей, ответственных за развитие опухоли. Для этого используются ингибиторы – вещества, подавляющие или сдерживающие процессы развития раковых клеток.Этот вид терапии стремительно развивается, появляются новые препараты, блокирующие отдельные мутации или сигналы, тем самым не давая раковым клеткам расти. 

О таргетной терапий HER2-позитивного рака молочной железы читайте в отдельной статье.

CDK4\6 ингибиторы

Ингибиторы CDK4/6 — это класс лекарственных средств, используемых для лечения определенных типов гормонозависимого, HER2-отрицательного рака молочной железы. Эти лекарства прерывают процесс, посредством которого клетки рака молочной железы делятся и размножаются. Для этого они нацелены на специфические белки, известные как циклин-зависимые киназы 4 и 6, сокращенно CDK4/6.

В настоящее время существует три ингибитора CDK4/6, используемых для лечения рака молочной железы:

• палбоциклиб,
• рибоциклиб,
• абемацкилиб.

Выбор препарата зависит от:

• стадии рака молочной железы;
• препаратов, которые пациент получал ранее;
• от того, как быстро прогрессировал рак после предыдущего лечения;
• находится ли пациентка в пременопаузальном или постменопаузальном периоде;
• побочных эффектов, связанных с каждым ингибитором CDK4/6;
• предпочтительного режима приема препарата (получать лекарство непрерывно или по трехнедельному циклу).

Побочные эффекты CDK4/6 ингибиторов

Как и большинство лекарств от рака, ингибиторы CDK4/6 вызывают побочные эффекты, но они, как правило, менее интенсивны, чем вызываемые химиотерапией. Наиболее распространенными побочными эффектами всех трех лекарств являются:

• тошнота,
• диарея,
• усталость,
• малое количество лейкоцитов в крови (нейтропения),
• анемия (низкий уровень гемоглобина),
• низкое количество тромбоцитов.

Принимать ингибиторы CDK4/6 необходимо под наблюдением врача, который будет , контролировать показатели крови до и во время лечения. Врач также может назначить биохимический анализ крови, чтобы оценить функции печени и почек, поскольку препараты иногда могут влиять на эти органы. Тестирование обычно проводится каждые две недели, пока врач четко не увидит, как организм пациента реагирует на препарат. В течение этого времени может потребоваться некоторая коррекция дозы. После первых двух месяцев лечения анализ обычно может проводиться реже.

Палбоциклиб связан со значительным риском желудочно-кишечных проблем. Диарея очень распространена, и примерно у 10% людей она может быть тяжелой, приводя к обезвоживанию или инфекции. В большинстве случаев с этим можно справиться с помощью лекарств от диареи, таких как лоперамид, употребления большего количества жидкости и изменения рациона питания. В некоторых случаях может потребоваться  снижение дозы препарата или перерыв в лечении. Все решения принимаются только после консультации лечащего врача. Если у пациента уже есть проблемы с желудочно-кишечным трактом, такие как синдром раздраженного кишечника, колит, дивертикулит или частая диарея, можно перейти на один из других ингибиторов CDK4/6.

В редких случаях рибоциклиб может вызвать проблемы с сердцем, известные как удлинение интервала QT (интервал QT — это измерение, выполняемое на электрокардиограмме, используемое для оценки некоторых электрических свойств сердца). Это может привести к учащенному или нерегулярному сердцебиению, которое может быть опасным для жизни. Людям, принимающим рибоциклиб, необходимо делать ЭКГ каждые пару недель в течение первых нескольких циклов лечения. Если у пациента уже есть заболевание сердца, лечащий врач может предпочесть один из других ингибиторов CDK4/6.

Необходимо помнить, что побочные эффекты индивидуальны и выбор препарата основывается на сопутствующих заболеваниях и стадии опухолевого процесса. Решение о тактике принимает лечащий врач.

CDK 4/6 в адъювантном (послеоперационном) режиме

Пациентам из группы высокого риска с гормонозависимым, HER2-негативным раком молочной железы может быть назначен абемациклиб в адъювантном (послеоперационном) режиме. Пациентами высокого риска считаются те, у кого:

•  ≥4 положительных лимфатических узла;
• от 1 до 3 положительных лимфатических узлов с одним или несколькими критериями из следующих: степень злокачественности (G) —  3, размер опухоли ≥5 см или показатель Ki-67 ≥20%.

Продолжительность адъювантную терапию абемациклибом составляет два года, обычно одновременно с гормональным лечением. Однако исследование его эффективности в адъювантном режиме еще окончательно не завершилось, и на данный момент известны результаты менее 5% общих показателей выживаемости, то есть его влияние на выживаемость остается неясным. Данный вариант терапии должен быть согласован с лечащим врачом. 

CDK 4/6  при метастатической болезни

Стандартом первой линии лечения гормонозависимого HER2-негативного рака молочной железы является комбинация ингибиторов ароматазы (анастрозол, летрозол или эксеместан) с CDK4/6 ингибиторами. Женщинам в пременопаузе при проведении терапии ингибиторами ароматазы необходимо проводить овариальную супрессию для защиты функции яичников. 

Альтернативным вариантом для пациентов, которые не могут принимать ингибиторы ароматазы, может быть комбинация фулвестранта с CDK4/6 ингибитором. 

PIK3CA ингибиторы

Ингибиторы PI3K были разработаны для пациентов с мутацией гена PIK3CA. Эта мутация происходит в гене, ответственном за развитие рака молочной железы. Часто обнаруживается при гормонозависимом, HER2-отрицательном или HER2-положительном раке, а также в 9% трижды негативных опухолей молочной железы.

Ингибиторы PI3K связаны с несколькими распространенными побочными эффектами, включая тошноту и рвоту, снижение аппетита, потерю веса, язвы во рту, выпадение волос и проблемы с почками, печенью или поджелудочной железой. Из-за возможности появления сыпи с шелушением и образованием пузырей, а также других тяжелых кожных реакций ингибиторы PI3K могут быть не рекомендованы тем, у кого в анамнезе были похожие реакции.

Для пациентов с гормонозависимым раком молочной железы рекомендуется оценить PIK3CA-статус опухоли либо при первоначально диагностированном метастатическом заболевании, либо во время прогрессирования на фоне терапии первой линии. Для пациентов с данной мутацией разработан таргетный препарат алпелисиб. Для пациентов с мутацией PIK3CA при прогрессировании во время или после лечения ингибиторами ароматазы рекомендуется комбинация алпелисиба и фулвестранта.

PARP ингибиторы

PARP ингибиторы  — еще одни вид таргетных препаратов, которые могут применяться при раке молочной железы. К ним относятся олапариб, нирапариб, рукапариб, талазопариб, велипариб. PARP ингибиторы применяются у пациентов с  наследственными мутациями в генах BRCA1, 2.

PARP — это белок (фермент), содержащийся в наших клетках. Этот белок помогает поврежденным клеткам восстанавливать себя. Ингибиторы PARP мешают PARP выполнять свою восстановительную работу в раковых клетках, и клетка погибает. Исследователи впервые изучили эти препараты при раке, у которого уже были проблемы с восстановлением поврежденных клеток. Они сосредоточились на раковых заболеваниях с изменением (или неисправностью) в генах, называемых BRCA. В норме гены BRCA1 и BRCA2 играют важную роль в восстановлении клеток в организме. Клетки с меньшей вероятностью восстановят себя, если есть сбой в одном или обоих из этих генов. 

Общие побочные эффекты ингибиторов PARP включают:

• повышенный риск инфекции, проблем с кровотечением, усталости и одышки из-за снижения количества клеток крови,
• тошноту,
• усталость,
• диарею,
• расстройства желудка и изменения вкуса,
• головные боли и головокружение,
• ухудшение функции печени и почек – поэтому нужно регулярно сдавать анализы крови по назначению лечащего врача.

PARP ингибиторы в адъювантном (послеоперационном) режиме 

Для пациентов с мутацией в генах BRCA ½ и HER2-негативным раком молочной железы высокого риска, получивших неоадъювантную и/или адъювантную химиотерапию, рекомендуется последующее адъювантное лечение PARP ингибитором олапарибом в таблетках два раза в день в течение одного года. 

PARP ингибиторы при метастатической болезни 

Пациентам с метастатическим HER2-негативным раком молочной железы, имеющим либо патогенные соматические мутации BRCA1/2, либо наследственные BRCA2 (PALB2) мутации, и ранее получавшим химиотерапию (и гормональную терапию, при необходимости), также рекомендуется терапия PARP ингибиторами (олапарибом, талазапарибом).

Для пациентов с агрессивным гормонозависимым, HER2-негативным раком с висцеральными метастазами (метастазы в ​​печени, легких, асцит, плевральный выпот и метастазы в центральной нервной системе) в первой линии терапии рекомендуется назначение рибоциклиба в комбинации с гормонотерапией.

Другие таргетные препараты

При всех видах рака, независимо от статуса рецепторов опухоли, следует проводить оценку мутаций NTRK 1,2,3 для возможного применения ларотректиниба или энтректиниба. Данная мутация встречается сравнительно редко при раке молочной железы. Эти тесты могут быть проведены после прогрессирования на начальной и последующей линиях терапии, поскольку они являются ориентиром для выбора препаратов более поздних линий лечения.

Среди препаратов, не зарегистрированных в РФ, в мире также используется сацитузумаб говитекан — антитело к TROP-2. Он применяется после двух линий терапии как для гормонозависимого, так и для трижды негативного РМЖ. 

Выводы

• Таргетная терапия рака молочной железы может применяться при разных стадиях заболевания. 
• CDK4/6 ингибиторы широко применяются в лечении гормонозависимого рака молочной железы.
• Наиболее частыми таргетными мишенями являются PIK3CA и наследственные BRCA1/2, PALB мутации. 
• При более поздних линиях терапии рекомендуется выполнение молекулярно-генетического тестирования с целью поиска других, более редко встречаемых мутаций.

Что еще почитать?

Вся информация о раке молочной железы для пациентов (на английском языке).