Лечение метастатического рака молочной железы

Основным методом лечения метастатической болезни является лекарственная терапия (химио-, гормоно- и таргетная терапия), направленная на улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности. Выбор варианта противоопухолевой терапии зависит в первую очередь от характеристик опухоли, симптомов заболевания и общего состояния пациента. 

В дополнение к системной терапии могут использоваться локальные методы лечения, например лучевая терапия (включая стереотаксическую терапию) метастатических очагов в головном мозге или же хирургическое их удаление.

При метастатическом поражении костей скелета проводится терапия остеомодифицирующими агентами (золедроновая кислота, деносумаб).

Какие биологические характеристики опухоли важны для выбора лечения?

Определение биологического типа опухоли молочной железы позволяет определить максимально эффективную тактику лечения. Для этого абсолютно всем пациентам проводится иммуногистохимическое исследование (ИГХ) опухоли с обязательным определением:

• рецепторного статуса (рецепторы эстрогена и прогестерона);
• рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2);
• Ki-67– маркера пролиферации (показывает, какой процент опухолевых клеток активно делится).

Пациентам с гормонозависимым HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы дополнительно определяется наличие мутации гена PIK3CA. Наличие данной мутации определяет резистентность опухоли к гормонотерапии.

При наличии одного из факторов риска наследственного рака необходимо выполнить определение герминальных мутаций генов BRCA1/2 методом ПЦР или NGS. 

При трижды негативном раке молочной железы рекомендуется исследовать уровень экспрессии PD-L1 (CPS).

Для поиска дополнительных возможностей лечения может быть рекомендовано определение микросателлитной нестабильности (MSI-h/dMMR), мутаций NTRK, RET.

Какие препараты используются?

Для лечения рака молочной железы используется самый широкий арсенал препаратов. Основу лечения метастатического заболевания в зависимости от биологического типа опухоли составляют химиотерапия и гормонотерапия, при определенных типах используются также таргетная и иммунотерапия. 

Основу лечения гормонозависимого метастатического РМЖ составляет гормонотерапия. Используются следующие группы гормональных препаратов:

• селективные модуляторы рецепторов эстрогена (тамоксифен),
• препараты, блокирующие продукцию эстрогена (ингибиторы ароматазы: летрозол, анастрозол, эксеместан),
• антагонист рецепторов эстрогена (фулвестрант),
• аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (гозерелин, бусерелин) при необходимости овариальной супрессии (подавления функции яичников).

Гормонотерапия может использоваться как в качестве монотерапии (единственный метод лечения), так и в сочетании с таргетной терапией.

При HER2-отрицательном гормонозависимом раке:

• ингибиторы CDK 4/6 (рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб) – при применении данной комбинации существенно возрастают результаты лечения (общая выживаемость);
• ингибитор PI3K( алпелисиб) – при наличии мутации гена PIK3CA назначение данной комбинации позволяет преодолеть резистентность к проводимой гормонотерапии;
• ингибиторы mTOR (эверолимус).

При HER2-положительном гормонозависимом раке:

• анти-HER препараты (трастузумаб, пертузумаб),
• ингибитор тирозинкиназы (лапатиниб).

Проведение химиотерапии (как в монорежиме, так и в комбинации с другими методами) показано пациентам при:

• раке молочной железы с отрицательными рецепторами эстрогена и прогестерона;
• гормонозависимом раке молочной железы, не чувствительном к гормонотерапии;
• гормонозависимом раке молочной железы с признаками висцерального криза (клинические/лабораторные признаки нарушения функции внутренних органов, угрожающие жизни и требующие назначения химиотерапии для быстрого противоопухолевого ответа и достижения контроля над заболеванием).

После завершения химиотерапии, назначенной в связи с висцеральным кризом, возможно назначение гормонотерапии и, в ряде случаев, таргетной терапии. 

При необходимости проведения химиотерапии рекомендуется последовательное назначение химиопрепаратов в монорежиме, таких как: паклитаксел, доцетаксел, эрибулин, капецитабин, гемцитабин, винорельбин, иксабепилон, цисплатин/карбоплатин. В качестве комбинированной терапии могут использоваться антрациклин-содержащие режимы: доксорубицин/эпирубицин+ циклофосфамид, режимы с использованием препаратов платины: паклитаксел+ карбоплатин. 

При HER2-положительном раке вместе с химиотерапией проводится анти-HER2 терапия, которая должна начинаться как можно раньше (с первой линии терапии) и продолжаться как можно дольше. В комбинации с химиопрепаратами используются следующие анти-HER2 препараты: трастузумаб + пертузумаб (в первой линии и последующих линиях), лапатиниб (в последующих линиях).

При прогрессировании на фоне комбинированной химио-таргетной терапии могут быть назначены конъюгаты гуманизированного моноклонального антитела к рецептору HER2 и цитостатика, начиная со второй линии: трастузумаб дерукстекан, трастузумаб эмтанзин. Для третьей линии FDA одобрило комбинацию капецитабин+трастузумаб+тукатиниб (на момент написания статьи препарат не зарегистрирован в РФ).

При выборе первой линии лечения трижды негативного рака молочной железы учитывается уровень экспрессии PD-L1:

• при PD-L1 CPS ≥10 вне зависимости от статуса мутации в генах BRCA показана иммунохимиотерапия: пембролизумаб+химиопрепарат (паклитаксел, наб-паклитаксел, гемцитабин+карбоплатин);
• при PD-L1 CPS <10 и отсутствии мутаций генов BRCA1/2 показана химиотерапия;
• при PD-L1 CPS <10 и наличии мутации генов BRCA1/2 показана терапия PARP ингибиторами (олапариб, талазопариб) пациентам, ранее получившим нео-/адъювантную химиотерапию антрациклинами и таксанами. Если химиотерапия антрациклинами и таксанами ранее не проводлась, назначают химиотерапию препаратами платины.

Таргетный препарат сацитузумаб говитекан имеет статус прорывного препарата в лечении трижды негативного рака молочной железы, прогрессирующего после 2-х линий терапии (на момент написания статьи препарат не зарегистрирован в РФ).

Подробнее о лечении трижды негативного рака молочной железы читайте здесь.

При BRCA-ассоциированном раке молочной железы должна быть рассмотрена возможность назначения ингибиторов PARP – талазопариба или олапариба пациентам, ранее получившим лечение антрациклинами и (или) таксанами, за исключением случаев, когда пациенты не подходят для такого лечения. Пациенты с гормонозависимым раком молочной железы в качестве предшествующего лечения должны получить гормональную терапию + таргетную терапию, только после этого назначается терапия ингибиторами PARP.

В чем цель такого лечения?

Цели лечения метастатического рака молочной железы отличаются от лечения на более ранних стадиях. Метастатическое заболевание носит системный характер: вторичные опухолевые очаги (метастазы) обнаруживаются в других внутренних органах и тканях. К сожалению, в таких случаях лечение не может полностью избавить пациента от рака. Основными целями лечения являются контроль заболевания, улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности при минимально возможной токсичности (то есть польза от лечения должна перевешивать вред от его побочных эффектов). Поэтому выбор режима терапии проводится индивидуально, учитывая характеристики опухоли, симптомы заболевания, состояние пациента, а также данные о проведенном ранее лечении.

Как долго проводится лечение?

Лекарственная противоопухолевая терапия (химиотерапия, таргетная терапия, гормонотерапия и их комбинации) одной линии проводится до прогрессирования заболевания или развития признаков непереносимой токсичности.

Во время лечения каждые 2-3 месяца проводится оценка эффекта проводимой терапии (общий осмотр, оценка лабораторных данных и результатов инструментальных методов обследования). 

Если заболевание становится контролируемым (стабилизация или частичный ответ опухоли), это расценивается как положительный эффект терапии, но не является поводом для прекращения лечения или смены режима.

Выводы

• Основным методом лечения метастатической болезни является лекарственная терапия, направленная на улучшение качества жизни и увеличения ее продолжительности. Используется широкий арсенал препаратов.
• Определение биологического типа опухоли молочной железы позволяет определить максимально эффективную тактику лечения.
• Гормонотерапия может использоваться в качестве монотерапии (единственный метод лечения) так и в сочетании с таргетной терапией при лечении гормонозависимого рака молочной железы.
• При HER2-положительном РМЖ вместе с химиотерапией проводится анти-HER2 терапия, которая должна начинаться как можно раньше (с первой линии терапии) и продолжаться как можно дольше.
• Лекарственная противоопухолевая терапия (химиотерапия, таргетная терапия, гормонотерапия и их комбинации) одной линии проводится до прогрессирования заболевания или развития признаков непереносимой токсичности.

Что еще почитать?

• Статья о жизни с метастатическим РМЖ от организации breastcancer.org (на английском языке).
• Статья Американского онкологического общества для пациентов о лечении метастатического РМЖ (на английском языке).
• Гайд для пациентов о метастатическом РМЖ от Американского общества клинической онкологии (на английском языке).