Особенности лечения трижды негативного рака молочной железы

Что такое тройной негативный подтип рака молочной железы (ТРНРМЖ)?

Если в опухоли по результатам иммуногистохимического исследования не обнаружены рецепторы эстрогена, прогестерона и эпидермального фактора роста (РЭ, РП и HER2), опухоль называется «тройной негативной». Трижды негативный рак молочной железы составляет от 10% до 20% всех случаев инвазивного рака молочной железы. Такой тип рака отличают:

• более высокая стадия на момент диагноза;
• низкая степень дифференцировки, т.е. опухолевые клетки сильно отличаются от нормальных;
• молодой возраст пациента (до 40 лет).

Несмотря на четкие диагностические критерии тройного негативного рака, его нельзя считать однородным заболеванием: в группу ТРНРМЖ собраны опухоли, существенно отличающиеся по своему “поведению”. 

Нужны ли какие-то дополнительные исследования при ТРНРМЖ?

• Трижды негативный рак молочной железы часто ассоциирован с мутацией в гене BRCA1. Пациенты с тройным негативным раком молочной железы должны быть обязательно протестированы на мутации гена BRCA еще на этапе постановки диагноза. Мутация в гене BRCA позволяет использовать таргетную терапию, “говорит” онкологу о высокой чувствительности к препаратам платины, связана с повышенным риском появления рака яичников, а также увеличивает риск рака молочной железы у родственников по женской линии (подробнее о лечении BRCA-ассоциированного рака молочной железы читайте здесь). 
• Исследование на уровень экспрессии рецептора PD-L1 необходимо для отбора пациентов для иммунотерапии ингибиторами контрольных точек (подробнее об иммунотерапии в лечении ТРНРМЖ ниже). PD-L1-позитивность — результат генетических событий, приводящих к экспрессии PD-L1 на поверхности раковых клеток или же появлению PD-L1 на опухолевых и/или иммунных клетках в ответ на работу противоопухолевого иммунитета. Экспрессия PD-L1 обладает угнетающим действием на лимфоциты — клетки противоопухолевого иммунитета, тем самым опухоль ускользает от иммунного ответа.

Молекулярно-генетические виды ТРНРМЖ

Заболевания, попадающие в группу ТРНРМЖ, отличаются по своему течению: от агрессивных и рано метастазирующих до вялотекущих. Усилия ученых и врачей последнее время направлены на выделение различных биологических вариантов для индивидуализации лечения. 

Выделяют следующие подтипы: базальноподобный, карцинома с богатой лимфоцитарной стромой или медуллярная, секреторная карцинома, метапластическая карцинома низкой степени злокачественности и аденоидно-кистозная карцинома. Различия между этими подтипами основаны на гистологической структуре опухолевых клеток, микроокружении опухоли, мутационном статусе BRCA и экспрессии рецепторов половых гормонов. В настоящее время данные подтипы имеют только прогностическое значение и практически не влияют на выбор той или иной лечебной тактики.

Лечение локализованных и местнораспространенных форм

Если первичная опухоль больше 2 см (сT2 и выше) или поражены регионарные лимфатические узлы (сN1 и выше), то комплексное лечение начинают с предоперационной (неоадъювантой) химиотерапии. Такой подход позволяет выполнить операцию с сохранением молочной железы, определить чувствительность опухоли к химиотерапии по результатам послеоперационного гистологического исследования (необходимо для планирования дальнейшего лечения) и улучшить отдаленные результаты лечения.

Стандартная неоадъювантная терапия состоит из 2 блоков. Первый включает химиотерапию с применением препаратов из группы антрациклинов (доксорубицин, эпирубицин), второй — препараты таксанового ряда (паклитаксел, доцетаксел).

При удовлетворительном состоянии пациента возможно использование дозоуплотненных режимов (сокращение промежутков между введением препаратов, например две недели вместо трех). Примеры таких блоков:

• 4 цикла АС (доксорубицин + циклофосфамид) 1 раз в 21 день + 12 циклов Р (паклитаксел) 1 раз в 7 дней;
• 4 цикла ddAC (дозоуплотненный режим АС) 1 раз в 14 дней + 4 цикла Р (паклитаксел) 1 раз в 21 день.

Каждый препарат и схема имеют различные равноценные режимы введения. Выбор того или иного варианта зависит от предпочтений врача, пациента и практики лечебного учреждения.

Иногда возможно добавление препаратов платины (карбоплатин) к неоадъювантной терапии, однако большинство экспертов против их рутинного использования. 

После операции патоморфолог оценивает лечебный эффект предоперационной химиотерапии. При полном ответе (отсутствии остаточной опухоли) послеоперационная терапия не требуется: при наличии показаний проводится лучевая терапия и после завершения курса пациент остается под наблюдением. Достижение полного патоморфологического ответа является хорошим признаком, однако достоверных данных о его влиянии на общую выживаемость не получено. 

При наличии резидуальной (т.е. остаточной) опухоли назначается химиотерапия таблетированным препаратом капецитабин, а в случае мутации в гене BRCA — таргетная терапия олапарибом. В случае, если неоадъювантная терапия не проводилась, то предпочтение отдается препаратам, используемым при НАПХТ (антрациклины и/или таксаны).

Лечение метастатического ТРНРМЖ

Основным методом в лечении распространенных форм является химиотерапия. Существует несколько групп лекарственных препаратов для всех типов рака молочной железы, так как химиотерапия не обладает избирательностью действия. 

Основная цель — продление жизни и облегчение симптомов заболевания. Лечение построено в соответствии с целью: препараты применяются последовательно, каждый из них до прогрессирования (когда опухоль возобновляет свой рост) или до непереносимой токсичности (когда побочные эффекты значимо снижают качество жизни даже на фоне симптоматической терапии). В случае стабилизации заболевания или хорошего ответа на терапию лечение продолжается постоянно без перерывов с регулярными обследованиями. 

Пациентам с метастатическим ТРНМЖ рекомендуется участие в клинических исследованиях.

Иммунотерапия при ТРНРМЖ

В первой линии иммунотерапии используются два препарата — атезолизумаб и пембролизумаб. Атезолизумаб исследовался в комбинации с альбумин-связанным паклитакселом и показал преимущество среди PD-L1-позитивных опухолей. Однако дальнейшее наблюдение показало снижение пользы от добавления иммунотерапии, в связи с чем производитель отозвал регистрационное удостоверение в США (на момент написания статьи данная опция присутствует в клинических рекомендациях Минздрава РФ).

Аналогичное исследование было проведено для пембролизумаба, который в комбинации с химиотерапии увеличил общую выживаемость для пациентов с экспрессией PD-L1 CPS>10. 

Выводы

Тройной негативный подтип рака молочной железы является разнообразной и сложной для лечения группой заболеваний, требующей особого подхода.

• ТРНРМЖ часто встречается в молодом возрасте и имеет более агрессивное течение, чем гормонозависимые (люминальные) подтипы.
• Для ранних форм практически на всех стадиях используется агрессивная многокомпонентная химиотерапия, как перед операцией, так и после нее.
• В терапии ТРНРМЖ активно исследуется и применяется современная иммунотерапия.

Что еще почитать?

• Информация о раке молочной железы на портале для пациентов Американского общества клинической онкологии (на английском языке).
• Рекомендации для пациентов с РМЖ на портале Европейского общества медицинской онкологии (на английском языке).
• Рекомендации для врачей Российского общества клинической онкологии (на русском языке).