Таргетная терапия

Термин пришел к нам из английского языка. В переводе  «target» —  «цель», «мишень». Принцип работы таргетной терапии — взаимодействие препарата с особыми молекулами в опухолевых клетках. При этом здоровые клетки, на которых нет этих молекул, таргетная терапия не затрагивает.  

При некоторых видах рака определенные молекулы посылают сигналы, приказывающие раковой клетке расти и копировать саму себя. Знания об этом позволили разработать лекарства, которые могут действовать прицельно на эти молекулы и блокировать сигналы. Такие препараты могут либо совсем отключать сигналы, которые заставляют раковые клетки расти, либо перенастраивать сигнал так, чтобы сообщать клеткам о необходимости саморазрушения. 

Мишенью для препарата может стать: 

• Слишком большое количество определенного белка в раковой клетке. Обычно такие белки есть и в нормальных клетках, но в гораздо меньшем количестве.
• Белок в раковой клетке, которого нет в нормальных клетках.
• Изменившийся (мутировавший) белок в раковой клетке.
• Изменения в генах (ДНК), которых нет в нормальной клетке.

Таргетные препараты могут: 

• Заблокировать или отключить сигналы, которые заставляют раковую клетку расти и делиться.
• Изменить белки внутри раковых клеток так, чтобы клетки умирали.
• Остановить рост новых кровеносных сосудов, которые питают раковые клетки.
• Активировать собственную иммунную систему организма, чтобы она начала убивать раковые клетки. Именно на этом построена работа иммунотерапии. 

Классификация таргетных препаратов

Таргетные препараты могут представлять собой малые или большие молекулы.

• Низкомолекулярные препараты проникают внутрь раковой клетки. Они нацеливаются на определенное вещество внутри клетки и блокируют его.
• Крупномолекулярные лекарства обычно не могут поместиться в клетку. Они ослабляют или разрушают белки на поверхности клетки. 

Также классифицировать препараты можно в зависимости от их механизма действия:

• Ингибиторы ангиогенеза блокируют образование новых кровеносных сосудов, которые питают раковые клетки. Пример: бевацизумаб.
• Моноклональные антитела. Некоторые моноклональные антитела называются таргетной терапией, потому что они стремятся найти и атаковать определенную мишень на раковой клетке. Другие моноклональные антитела заставляют иммунную систему лучше реагировать на раковые клетки. Об этих препаратах можно прочитать в статье, посвященной иммунотерапии.
• Ингибиторы протеасом нарушают нормальную жизнедеятельность раковых клеток, поэтому те погибают. Пример: бортезомиб (препарат для лечения множественной миеломы). 
• Ингибиторы передачи сигналов нарушают клеточные сигналы таким образом, что опухолевая клетка перестает делиться или погибает. Пример: иматиниб (препарат для лечения некоторых типов хронических лейкозов).

Когда применяется таргетная терапия? 

Таргетную терапию применяют при многих видах рака: раке молочной железы, раке легкого, раке желудка, кишечника, меланоме и других. Таргетные препараты неодинаковы по своему механизму действия. Некоторые препараты применяются, только если есть определенные молекулярные изменения (например, в случае рака легкого). Другие, например, бевацизумаб или рамуцирумаб, могут применяться, наоборот, если определенных мутаций нет (как в случае рака толстой кишки). 

Применение препарата будет зависеть от:

• Стадии и вида рака.
• Наличия или отсутствия мутаций (это условие работает не для всех таргетных препаратов).
• Общего состояния пациента: способен ли он приезжать регулярно на введение препаратов, может ли он глотать (если речь идет о таблетированных препаратах), успеет ли препарат подействовать (если пациент в тяжелом состоянии).  
• Предшествующего лечения.

Какие исследования проводятся перед началом таргетной терапии? 

Чтобы понять, требуется ли таргетная терапия, проводят специальные молекулярно-генетические исследования:

- Иммуногистохимическое исследование (ИГХ),

- Флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH — fluorescence in situ hybridization),

- Полимеразную цепную реакцию (ПЦР),

- Секвенирование нового поколения (NGS — next generation sequencing).

Как долго проходит лечение таргетными препаратами?

При лечении метастатического заболевания терапию проводят до прогрессирования или непереносимой токсичности. Если это пред- или послеоперационное лечение, то его длительность зависит от конкретного типа рака. Длительность устанавливают по данным клинических исследований, в которых доказывают эффективность препарата. 

Кто занимается лечением таргетными препаратами?

Поскольку таргетная терапия — это вид системного лекарственного лечения, то занимается ей врач-химиотерапевт. Проводят терапию как дневном стационаре, так и в круглосуточном. В круглосуточном стационаре пациенты должны находиться весь день, не уходя домой. В дневном пациент получает необходимые процедуры и уходит домой. Если таргетный препарат выпускается в таблетках, то пациент может посещать онколога в центрах амбулаторной онкологической помощи и получать таблетки на месяц.

Как проводится таргетная терапия?

Таргетные препараты вводят при помощи капельниц с определенной периодичностью (например, раз в 21 день или раз в 14 дней), или пациент принимает их в виде таблеток ежедневно.

Как подготовиться к таргетной терапии?

Обычно никакой подготовки к таргетной терапии не требуется, перед капельницей пациенту дополнительно ничего не вводят. Введение препарата не занимает много времени: как правило, оно длится не более 2-х часов. Но довольно часто бывает, что таргетная терапия вводится совместно с химиотерапий, для которой нужна определенная подготовка. 

Какие бывают побочные эффекты?

Побочные эффекты таргетных препаратов зависят от их механизма действия. Но они не похожи на те побочные эффекты, которые бывают из-за химиотерапии: пациента не тошнит (некоторые таргетные препараты все же вызывают тошноту, но далеко не все), обычно не выпадают волосы (это зависит от механизма действия препарата), не падают лейкоциты в крови (за одним исключением: они могут снижаться на фоне лечения препаратами из группы PARP-ингибиторов). Так как таргетная терапия работает прицельно, то и осложнения возникают особенные.

Наиболее частые побочные эффекты:

• перфорация (то есть образование отверстия) органов желудочно-кишечного тракта и образование свищей (отверстий в соседний орган, например из прямой кишки во влагалище)
• кровотечения
• тромбозы.

Эти побочные эффекты характерны для группы ингибиторов ангиогенеза. Бевацизумаб – препарат, который блокирует образование новых кровеносных сосудов. Он применяется в лечении метастатического рака толстой кишки, некоторых видов рака легкого, яичников и шейки матки.

Чтобы профилактировать эти осложнения, рассчитывают их риски при помощи специальных критериев. Если есть дополнительные риски развития тромбозов, то могут назначить препараты против свертывания крови. Все эти решения принимают индивидуально для каждого пациента, учитывая сопутствующие заболевания и расположение опухоли. Профилактики перфораций, к сожалению, не существует, но это редкое осложнение. Частота перфораций, по разным данным, от 1,8 до 2,4 %.

• Повышение давления. Этот побочный эффект может появиться на фоне лечения несколькими группами препаратов. Чаще всего это ингибиторы ангиогенеза. Перед началом терапии этими препаратами пациентам с гипертонической болезнью рекомендуют нормализовать давление и подобрать соответствующую терапию.
• Поражение кожи. Проявляется по-разному: может возникнуть сыпь на коже, ладонно-подошвенный синдром или поражение ногтей.

Это довольно распространенное осложнение для большой группы препаратов — ингибиторов тирозинкиназ. Такие препараты часто применяются в лечении рака легкого и меланомы.

• Поражений ногтей или околоногтевого валика: ногти становятся ломкими, слоятся, иногда присоединяется инфекция. Околоногтевой валик также может воспаляться. Лечат поражения ногтей местными или системными антибиотиками, используют антисептики (хлоргексидин) несколько раз в день. Если есть нагноение (абсцесс), его необходимо вскрыть у хирурга. Кроме того, лучше избегать длительных водных процедур и поменьше контактировать с аллергенами. 
• Кожная сыпь чаще всего развивается на голове, лице и туловище. Для профилактики лучше не пользоваться раздражающими средствами для ухода за телом. Моющие и бытовые средства стоит использовать в перчатках. На фоне приема некоторых таргетных препаратов врач может порекомендовать принимать антибиотик для профилактики сыпи. Сыпь сопровождается зудом, что ухудшает самочувствие и настроение. Пациент может расчесывать ее, а это повышает риск присоединения инфекции, из-за чего придется отложить или вообще отменить лечение. Поэтому так важно предупреждать развитие сыпи и правильно ухаживать за кожей.
• Ладонно-подошвенный синдром. Он проявляется в виде покраснения и шелушения кожи ладоней и стоп, на более поздних этапах могут появиться трещины, что вызывает боль при движении и прикосновении. Для профилактики стоит ограничить попадание раздражающих средств на кожу стоп и кистей, а также снизить физическую нагрузку. Лучше исключить длительные прогулки, ношение тяжелых вещей без перчаток. В качестве профилактики врач может назначить 10% крем с мочевиной 3 раза в день. Если симптомы все же появились, назначают местные гормональные и местные обезболивающие средства. В случае тяжелого состояния лечение прекращают или отменяют до восстановления. 
• Диарея. Может возникать на фоне лечения некоторыми препаратами, такими как осимертиниб, кризотиниб, сунитиниб. Профилактики диареи, к сожалению, не существует. Однако ее можно эффективно лечить противодиарейными препарами и специальной диетой. Врач также может прекратить или остановить лечение до улучшения состояния.
• Похудение. Часто встречается на фоне терапии рака почки: при применении сунитиниба, кабозантиниба и других препаратов.

Выводы

• Таргетный препарат взаимодействует с особыми молекулами в опухолевых клетках.
• Таргетные препараты могут применяться на любых этапах лечения: перед операцией или после нее, а также при метастатическом раке.
• Выбор таргетного препарата зависит от вида рака, стадии, определенных молекулярных особенностей опухоли.
• Занимается лечением таргетными препаратами врач-онколог.
• Побочные эффекты отличаются от химиотерапии и зависят от механизма действия препарата.

Что еще почитать?

American Cancer Society: Targeted Therapy - ресурс для пациентов на английском языке.