Иммунотерапия

Такие методы лечения рака, такие как химиотерапия и таргетная терапия, непосредственно влияют на рост и деление опухолевых клеток. А иммуноонкологические препараты используют естественный противораковый иммунный ответ организма. 

Как это работает?

Иммунная система защищает организм от чужеродных или опасных агентов. Такие агенты — это не только микроорганизмы (бактерии, вирусы, грибы), но и опухолевые клетки. Чтобы иммунная система работала эффективно, она должна уметь различать нормальные и чужеродные (аномальные) клетки.

В иммунном ответе участвуют два типа клеток: В-клетки и Т-клетки. Чтобы распознать чужеродные организмы/частицы или аномальные клетки, Т-клеткам требуется помощь специализированных клеток, которые называются «антигенпрезентирующими клетками».  Такие клетки распознают чужеродный белок и разбивают его на более мелкие части, чтобы сделать доступным для Т-клеток.

Развитие некоторых видов злокачественных опухолей организм предотвращает благодаря такой защите иммунной системы. Мы даже не замечаем, как иммунитет разрушает мутировавшие клетки. Однако раковые клетки могут обмануть иммунную систему или спрятаться от нее. Например:

• Опухолевые клетки могут снижать количество собственных чужеродных белков, и иммунная система не будет воспринимать ее как опухолевую.

• Опухолевые клетки могут выделять специальные белки, которые выключают иммунную систему.

• Опухолевые клетки могут воздействовать на соседние клетки и заставлять их производить вещества, которые подавляют иммунный ответ.

Иммунотерапия усиливает собственную иммунную систему пациента, чтобы та снова могла бороться со злокачественными клетками. Иммунотерапевтические препараты позволяют иммунным клеткам обнаруживать опухолевые, даже если те «прячутся». Иммунотерапия бывает пассивной и активной:

• Пассивная иммунотерапия усиливает существующий иммунный ответ организма. К препаратам для пассивной иммунотерапии относят  ингибиторы контрольных точек.

 • Активная иммунотерапия заставляет иммунные клетки организма распознавать, атаковать и уничтожать раковые клетки. Это, например, противораковые вакцины.

Чем иммунотерапия отличается от других видов лечения?

Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек действует косвенно, задействуя собственную иммунную систему пациента. В этом отличие иммунотерапии от других системных методов терапии — химиотерапии (действует на клетки, которые быстро делятся) и таргетной терапии (действуют на определенную “мишень” в злокачественных клетках).  Но иммунотерапия блокирует естественные защитные механизмы организма, поэтому она также может воздействовать на нормальные ткани и вызывать побочные эффекты.

Разновидности иммунотерапии

1. Ингибиторы иммунных контрольных точек. Контрольные точки — это нормальная часть иммунной системы, они сдерживают иммунные реакции, чтобы из-за слишком активной их работы не разрушались здоровые клетки. Контрольные точки действуют как переключатели, которые необходимо включить или выключить, чтобы запустить иммунный ответ. Но раковые клетки иногда находят способы использовать эти контрольные точки, чтобы избежать атаки иммунной системы. Препараты, которые блокируют их, позволяют иммунным клеткам активнее реагировать на рак. Это такие препараты, как ингибиторы PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб) и PD-L1 (атезолизумаб, дурвулумаб), а также ингибитор CTLA4 ипилимумаб.
2. Моноклональные антитела — молекулы, созданные в лаборатории, которые присоединяются к чужеродным белкам злокачественных клеток и блокируют их рост и деление. Например, блинатумомаб.
3. Адоптивная клеточная терапия. В этом случае используются донорские иммунные клетки или собственные иммунные клетки пациента, которые выделяют из его крови. Иммунные клетки пациента изменяют в лаборатории таким образом, чтобы они могли атаковать злокачественные клетки. По сути их «обучают» распознавать и уничтожать опухоль, а затем вводят обратно пациенту. Это называется CAR-T терапия.
4. Вакцины. Вакцины делают из мертвых раковых клеток или их белков. Также используют белки иммунной системы.

Церварикс, Гардасил и Гардасил-9 защищают от вируса папилломы человека (ВПЧ), который может вызывать рак шейки матки, горла, влагалища, вульвы, ануса и полового члена. Вакцина против гепатита B (HBV)  защищает от инфекций HBV, которые могут вызвать рак печени.

Бацилла Кальметта-Герена, или БЦЖ, используется в лечении рака мочевого пузыря на ранней стадии, позволяет снизить риск возвращения заболевания.

5. Интерлейкины — это белки, который вырабатывают клетки иммунной системы. Альдеслейкин IL-2 (пролейкин) одобрен для лечения распространенного рака почки и метастатической меланомы. 
6. Интерфероны — это еще один тип молекул, который делает иммунные клетки более активными.

Как долго проводится иммунотерапия?

Как часто и как долго проводить иммунотерапию, зависит от:

• типа опухоли и ее распространенности
• типа иммунотерапии
• ответа опухоли на терапию
• переносимости терапии.

Кому и когда показана иммунотерапия?

Иммунотерапевтические препараты одобрены для лечения многих видов рака. Однако иммунотерапия пока используется не так широко, как хирургия, химиотерапия или лучевая терапия.

Некоторые ингибиторы контрольных точек назначают, если есть конкретные генетические изменения. Чаще всего иммунотерапия используется для лечения опухолей головы и шеи, рака легкого, почки, меланомы.

Где проводится иммунотерапия и какие врачи этим занимаются?

Как правило, иммунотерапию проводят в химиотерапевтических стационарах под наблюдением онколога-химиотерапевта. Процедура длится недолго, поэтому это может быть как круглосуточный стационар, так и дневной.

Как подготовиться к иммунотерапии?

Важно обсудить с лечащим врачом все особенности, которые могут быть связаны с осложнениями терапии. Поскольку иммунотерапия действует на иммунитет, обязательно стоит сказать о таких заболеваниях, как иммунодефициты, ревматические аутоиммунные заболевания, аллергические реакции. Также важно сообщить врачу о болезнях эндокринной системы (сахарном диабете, проблемах с щитовидной железой), кожных заболеваниях (псориазе, экземе, атопическом дерматите).

Как проводится иммунотерапия?

Препараты иммунотерапии, как правило, вводят внутривенно. Иммунные клетки вводят внутривенно или непосредственно в область опухоли.

Дозировка и схема лечения зависят от вида терапии. Иммунотерапия часто предполагает введение нескольких доз препарата в течение определенного периода.

Оценку переносимости терапии проводят при каждом визите к врачу, оценку лабораторных показателей — каждые 2–6 недель (в зависимости от риска развития осложнений).

Побочные эффекты иммунотерапии

Иммунотерапевтические препараты могут вызывать специфические иммуноопосредованные побочные реакции. Они отличаются от побочных эффектов, связанных с химиотерапией, и лечат их по-разному.

Иммунозависимые побочные эффекты могут поражать любой орган или ткань, но чаще всего поражают кожу, толстую кишку, легкие, печень и эндокринные органы (например, гипофиз или щитовидную железу). Чаще всего эти побочные эффекты легкие или умеренные. Их можно устранить, если обнаружить на ранней стадии.

Побочные эффекты иммунотерапии могут быть такими:

Общие: усталость, слабость. Важно исключить заболевания щитовидной железы и гипофиза или другие эндокринные заболевания.

Со стороны кожи: обширная сыпь или зуд.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (жидкий стул), содержащая кровь или слизь, сильная боль в животе.

Со стороны эндокринной системы: утомляемость, потеря веса, тошнота/рвота, чрезмерная жажда или аппетит, чрезмерное и/или частое мочеиспускание.

Со стороны органов дыхания: одышка, кашель.  

Другие: головная боль, спутанность сознания, мышечная слабость или боль, онемение, болезненные или опухшие суставы, необъяснимая лихорадка, склонность к легкому образованию синяков, потеря зрения.

Поскольку иммунотерапевтические препараты применяются не так давно, до сих пор неизвестны все их возможные побочные эффекты, а также неизвестно, через какое время после окончания лечения они могут проявиться.

Иммунозависимые побочные обычно возникают рано: в период от нескольких недель до трех месяцев после начала лечения.  Но иногда они могут появиться уже через несколько дней после начала лечения и даже через год после его окончания.

Как предотвращать и лечить побочные явления иммунотерапии?

Пациента обязательно должен постоянно наблюдать врач, который будет контролировать нежелательные реакции. Если вовремя их распознать, с ними можно справиться.

Если у пациента появляются симптомы побочных реакций, прежде всего нужно исключить другие причины их развития.

Если развиваются побочные эффекты легкой и умеренной степени, иммунотерапию не прерывают, проводят симптоматическое лечение. Если возникшие симптомы не проходят, может потребоваться пропустить одну или несколько лечебных доз. Важно продолжать лечение симптомов, пока они не исчезнут. У пациентов с симптомами тяжелой степени иммунотерапию обычно прекращают и направляют к нужному специалисту. Например, к дерматологу при тяжелых кожных симптомах или к эндокринологу при побочных явлениях со стороны эндокринных органов. Обычно для терапии побочных эффектов  назначают глюкокортикостероиды.

Что еще почитать?

Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями – на русском языке.

Рекомендации для пациентов Американского общества онкологии  - на английском языке.

Patient Guide on Immunotherapy Side Effects – на английском языке.

Ведение пациентов с токсическими реакциями, возникающими при иммунотерапии, NCCN – на русском языке.

ESMO handbook of immuno-oncology – на английском языке.