Иммунотерапия при раке пищевода

Иммунотерапия – это метод лечения за счет стимулирования иммунной системы организма пациента к борьбе с раковыми клетками. 

Иммунотерапия при раке пищевода позволяет улучшать показатели выживаемости при уменьшении количества побочных эффектов по сравнению с традиционной химиотерапией.  Однако пользу от иммунотерапии могут получить далеко не все пациенты, а также в некоторых случаях возможно развитие побочных эффектов. Пациенты должны обсудить риски и преимущества иммунотерапии с онкологом, чтобы определить, подходит ли им этот метод лечения.

Кому может быть назначена иммунотерапия

Показания к иммунотерапии зависят от гистологического типа опухоли и ее биологических характеристик. 

Для пациентов с плоскоклеточной карциномой пищевода иммунотерапия может быть показана независимо от уровня экспрессии PD-L1. 

PD-L1 – это белок, образующийся на поверхности раковых клеток. Он помогает опухолевым клеткам уклоняться от атаки иммунной системы. В то же время на поверхности иммунных клеток находится белок PD-1. Когда происходит связывание белка PD-L1 опухоли с белком PD-1 иммунной клетки, иммунная система не может нормально выполнять свою функцию и уничтожать опухоль. Когда же пациент получает иммунотерапию, процесс связывания прекращается, потому что лекарство блокирует рецептор (анти-PD-L1 или анти-PD-1 – в зависимости от препарата). Это воздействие позволяет иммунным клеткам убивать опухолевые. Если опухоль имеет высокий уровень экспрессии PD-L1, она может быть еще более восприимчива к иммунотерапии.

Обычно схема лечения представляет собой комбинацию из нескольких химиопрепаратов и одного иммунопрепарата. 

Реже может быть применена только иммунотерапия, без химиотерапии. Такой режим может быть предложен пациентам с опухолью с высоким уровнем PD-L1 (CPS* ≥10), а также при опухолях с микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или высокой опухолевой нагрузкой (TMB-H). Микросателлитная нестабильность – это генетическое (но не обязательно унаследованное, чаще – случайное) состояние, при котором возникают проблемы в механизмах “починки” ДНК. Для пациентов, у которых PD-L1 TPS* менее выражено, но все равно есть. 

*CPS и TPS – различные методики подсчета PD-L1 экспрессии, подробнее о них ниже. CPS учитывает положительность как иммунных, так и опухолевых клеток, а TPS – только опухолевых.

В отличие от плоскоклеточной карциномы, у пациентов с аденокарциномой пищевода эффективность иммунотерапии будет зависеть от уровня экспрессии PD-L1. 

Применение иммунотерапии у пациентов с аденокарциномой пищевода исследовалось в нескольких клинических испытаниях. Например, в одном из исследований оценивалось применение пембролизумаба. По результатам этих испытаний у пациентов с CPS 10 или выше показатели выживаемости при применении иммунопрепарата улучшились по сравнению с химиотерапией. Также и в исследовании ATTRACTION-3 у пациентов с CPS 5 или выше показатели выживаемости при применении ниволумаба улучшились по сравнению с химиотерапией.

Важно отметить, что не все пациенты с аденокарциномой пищевода имеют высокий уровень экспрессии PD-L1. Поэтому не все могут получить пользу от иммунотерапии. Считается, что только 5-6 человек из 10 с аденокарциномой пищевода будут иметь высокий уровень PD-L1 экспрессии. Другие факторы – такие как общее состояние здоровья пациента и стадия заболевания – также будут учитываться при принятии решения, является ли иммунотерапия подходящим вариантом лечения.

Как определить, будет ли эффективна иммунотерапия

Чтобы определить, является ли пациент кандидатом на иммунотерапию, онколог направляет в патоморфологическое отделение образец опухолевой ткани для анализа на определенные биомаркеры – экспрессию PD-L1 и микросателлитную нестабильность (MSI). Оба этих показателя входят в стандарты молекулярно-генетического обследования рака пищевода согласно российским рекомендациям. Еще одним маркером, позволяющим судить о восприимчивости опухоли к иммунотерапии, является мутационная нагрузка опухоли (TMB). Однако оценка этого показателя не применяется в рутинной практике. 

Для тестирования на экспрессию PD-L1 применяется метод иммуногистохимии (ИГХ). Он состоит в “окрашивании” образца опухолевой ткани специальным антителом, которое соединяется с PD-L1. Затем количество экспрессии PD-L1 измеряется как процент опухолевых клеток с окрашиванием. Существуют различные системы оценок, используемые для интерпретации результатов этих тестов: TPS (tumour proportion score – показатель доли опухоли) и CPS (combined positive score – комбинированный положительный показатель). Чем выше балл, тем больше вероятность эффективности иммунотерапии.

Микросателлитная нестабильность (dMMR/MSI-H) – это состояние, при котором генетический материал опухолевых клеток становится нестабильным. Это происходит в результате мутаций в генах, которые отвечают за восстановление ДНК. Статус микросателлитной нестабильности можно проверить с помощью методов ИГХ, ПЦР,  а также NGS. 

Какие препараты используются в иммунотерапии

На данный момент существуют всего два препарата, одобренных для лечения рака пищевода и включенных как в зарубежные, так и в российские рекомендации: пембролизумаб и ниволумаб. 

Чаще всего применяются схемы, содержащие в себе химиотерапию и один из этих двух иммунопрепаратов. Выбор схемы зависит от гистологического типа опухоли и уровня PD-L1 экспрессии.

Для микросателлитно нестабильных опухолей (dMMR/MSI-H) или несущих высокую опухолевую нагрузку (TMB-H) применяется пембролизумаб.

Выводы

• Иммунотерапия – это метод лечения, который помогает иммунной системе бороться с раковыми клетками.
• Пациенты с раком пищевода могут получить пользу от иммунотерапии. Наиболее эффективна она будет для случаев, когда наблюдаются высокая экспрессия PD-L1, микросателлитная нестабильность и/или высокая мутационная нагрузка.
• Эти молекулярно-генетические показатели (биомаркеры) могут быть определены с помощью образца биопсии. Ее результаты помогут врачу определить, может ли иммунотерапия быть эффективным вариантом лечения.
• Пациентам с плоскоклеточным раком пищевода добавление иммунопрепарата может быть предложено независимо от уровня PD-L1.
• У пациентов с аденокарциномой пищевода назначение иммунотерапии зависит от уровня PD-L1 экспрессии.
• Пембролизумаб и ниволумаб – два иммунопрепарата, использующиеся для лечения рака пищевода.
• Врач обсудит с пациентом преимущества и потенциальные риски иммунотерапии и поможет определить, подходит ли она для конкретного случая рака пищевода.

Что еще почитать?

• Cancer Research UK - Immunotherapy for Oesophageal Cancer (на английском языке).
• Рак пищевода - Справочник MSD (на русском языке).