Лечение метастатического рака мочевого пузыря

Лечение метастатического рака мочевого пузыря часто связано с большими трудностями из-за агрессивного поведения опухоли. Долгое время медицинская наука не могла похвастать достижениями в этом направлении, однако сейчас ситуация изменилась. В основе лечения распространенного рака мочевого пузыря, как и любой метастатической опухоли, лежит лекарственное лечение (химиотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия), поскольку только так можно воздействовать на все опухолевые очаги, что невозможно с помощью операции или лучевой терапии.

Рак мочевого пузыря относят к химиочувствительным опухолям, и на сегодняшний день большинство схем лечения основаны на химиотерапии.

Терапия первой линии лечения

Цисплатин + Гемцитабин

Активность цисплатина в отношении рака мочевого пузыря известна уже несколько десятков лет, и вплоть до настоящего времени он является одним из основных препаратов. В данной схеме цисплатин комбинируется с гемцитабином для усиления противоопухолевого эффекта.

Цисплатин токсичен для почек, органов слуха и нервных окончаний, поэтому существуют четкие критерии, когда можно назначать препарат. На этом параметре во многом построен выбор схемы терапии.

Нельзя назначать цисплатин, если:

• ослаблено общее состояние пациента (ECOG > 1 балла);

• снижена функция почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин. — то есть количество фильтруемой крови, которое выводится почками, в данном случае рассчитанное по фильтрации креатинина); 

• имеются потеря слуха или периферическая нейропатия > 2 степени (состояние, когда слух уже снижен, но коррекция не требуется), остроту слуха измеряет ЛОР-врач с помощью аудиограммы; 

• наблюдается тяжелая сердечная недостаточность (III–IV класс по NYHA, когда симптомы появляются при незначительной бытовой физической активности или даже в покое).

Лечение по схеме цисплатин + гемцитабин проводится путем внутривенных инфузий в виде 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в 1-й день цикла, а гемцитабин – в 1-й, 8-й и 15-й дни. 29-й день одновременно является 1-м днем следующего цикла, и лечение повторяется. Иногда показатели крови не успевают восстановиться до нормальных значений, из-за этого очередной цикл приходится переносить. Само лечение проводится до прогрессирования болезни (когда опухолевые очаги значимо увеличатся) или до непереносимой токсичности (когда побочные эффекты значимо снижают качество жизни, а продолжение лечения принесет больше вреда, чем пользы).

Основная проблема лечения метастатического рака мочевого пузыря — короткая длительность ранее достигнутого ответа. То есть опухоль хорошо реагирует на лечение, уменьшается, однако довольно скоро возобновляет рост. В исследовании JAVELIN Bladder 100 попробовали улучшить результаты пациентов, опухоль которых уменьшилась на фоне химиотерапии. При полном или частичном ответе по критериям RECIST им назначалась поддерживающая иммунотерапия авелумабом для закрепления уже достигнутого после химиотерапии результата. Риск рецидива или смерти при этом снизился на 31%, что позволило ввести такую опцию в стандарты лечения.

Химиотерапия по схеме MVAC

Эта схема также долгое время является стандартом терапии 1-й линии и состоит из следующих препаратов:

• Метотрексат

• Винбластин

• Доксорубицин

• Цисплатин

Побочные эффекты MVAC включают снижение лейкоцитов и тромбоцитов, анемию, воспаление слизистой оболочки полости рта, тошноту и слабость.

Последние данные показали, что схема будет более эффективной (увеличатся общая и безрецидивная выживаемость и частота ответа опухоли на лечение), если ее использовать в дозоуплотненном режиме (ddMVAC), то есть с сокращением интервала между инфузиями. Такое лечение более токсичное, поэтому не используется у ослабленных пациентов с низкими функциональными резервами, которые часто нуждаются в отдыхе и не способны на физическую активность, кроме бытового самообслуживания.

Пембролизумаб + энфортумаб ведотин

Самая новая и самая эффективная схема, которая состоит из ингибитора контрольных точек пембролизумаба (иммунотерапия) и энфортумаба ведотина. Энфортумаб ветодин является представителем нового класса препаратов в онкологии — конъюгатов, которые представляют собой комбинацию таргетного препарата и химиопрепарата.

Такая комбинация позволяет таргетному препарату попасть точно в цель и «привезти» на себе химиопрепарат непосредственно к злокачественным клеткам. В исследовании EV-302 сравнивалась эффективность этой схемы со стандартом терапии (цисплатин + гемцитабин). Полученные данные говорят об увеличении общей выживаемости на 51% при меньшей частоте побочных эффектов. 

Эта схема стала стандартом терапии 1-й линии в США в 2023 году. На момент написания статьи препараты зарегистрированы на территории РФ, однако схема пембролизумаб + энфортумаб ветодин не входит в клинические рекомендации, одобренные Минздравом.

Лечение проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности. Основные побочные эффекты: периферическая сенсорная нейропатия, слабость, алопеция, кожная сыпь.

Пациентам, получавшим химиотерапию с применением препаратов платины (например, перед операцией), при рецидиве болезни обычно назначают иммунотерапию ингибиторами контрольных точек. Если иммунотерапия уже была проведена, предпочтение отдается энфортумабу ведотину. Однако в каждой клинической ситуации выбор осуществляется индивидуально, в зависимости от глубины ответа на лечение и длительности безрецидивного промежутка.

Самостоятельно пембролизумаб эффективен в лечении метастатического рака мочевого пузыря и в РФ применяется по этому показанию. Возможно также самостоятельное применение энфортумаба ведотина, который тоже эффективен в отношении метастатического рака, но не входит в клинические рекомендации Минздрава.

Терапия второй и последующих линий лечения

При назначении схемы терапии второй линии основным фактором выбора становится схема, использованная в первой линии лечения. Возникший рецидив болезни показывает, что опухоль адаптировалась к лекарствам, которые применялись ранее, и продолжила свой рост. Поэтому необходима замена прежнего лечения. 

Другой параметр, определяющий выбор схемы, — общее состояние пациента. К сожалению, пациент с рецидивом болезни слабеет, резервы организма исчерпываются, поэтому очень важно подобрать именно такую схему, которая своими побочными эффектами не снизит качество его жизни. Во всех случаях лечение проводится до прогрессирования заболевания или до наступления непереносимой токсичности. При возникновении таких ситуаций потребуется смена терапии.

Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек

Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек (пембролизумаб, ниволумаб, авелумаб) широко используется в лечении всех солидных опухолей, в том числе и рака мочевого пузыря. Все препараты схожи по механизму действия и эффективности.

Важно, что для назначения иммунотерапии в данном случае не нужно определение уровня экспрессии PD-L1 (PD-L1 — это белок, который находится на поверхности опухолевых клеток, он  “тормозит” иммунный ответ. Иммунотерапия способна заблокировать этот белок и таким образом активировать иммунный ответ организма для уничтожения опухоли).

Терапия может назначаться в следующих случаях:

1. Если невозможно назначить цисплатин или общее состояние не позволяет перенести интенсивную химиотерапию по схеме цисплатин + гемцитабин или MVAC.

2. Если произошло прогрессирование болезни после химиотерапии по схеме цисплатин + гемцитабин или MVAC

Терапия также проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Если иммунотерапия уже назначалась (например, после операции), обычно к препаратам этого класса не возвращаются, однако решение принимается индивидуально для каждого конкретного случая. 

Химиотерапия для второй и последующих линий

• Таксаны: паклитаксел и доцетаксел

• Гемцитабин

• Винфлунин

Эти препараты схожи по эффективности, и выбор зависит от предыдущего лечения и токсичности каждого из них.

Эрдафитиниб

Таргетный препарат эрдафитиниб, применяемый в терапии метастатического рака мочевого пузыря, является FGFR-ингибитором (рецептором фактора роста фибробластов), который мутирует и задействуется в канцерогенезе некоторых опухолей мочевого пузыря.

Не в каждой опухоли есть мутация, поэтому для назначения эрдафитиниба необходимо исследование опухолевого материала в молекулярно-генетической лаборатории: если есть мутация, то препарат будет эффективен. Такое исследование необходимо во всех случаях метастатического рака мочевого пузыря.

Как врач выбирает тот или иной метод? 

В первую очередь выбор врача основан на эффективности той или иной опции. Далее врач оценивает возможность назначения каждого из препаратов (особенно важно для цисплатина, так как препарат высокотоксичный, последствия от его назначения могут быть необратимыми) исходя из функциональных возможностей пациента и назначает лечение.

Для лечения рака мочевого пузыря применяются как оригинальные препараты, так и дженерики. Подразумевается, что дженерик содержит идентичную химическую формулу с оригинальным препаратом, поэтому они имеют одинаковые лечебные свойства. Однако практически не существует исследований, сравнивающих их эффективность с оригинальными препаратами. Новые препараты защищены действием патента, и дженериков для них просто не существует. Эффективность и токсичность каждого из препаратов-дженериков могут отличаться, однако несомненно, что наличие дженериков делает препарат более доступным.

Насколько эффективно лекарственное лечение? 

К сожалению, рак мочевого пузыря относится к опухолям с неблагоприятным прогнозом, и на метастатическом этапе болезнь невозможно излечить, однако можно продлить жизнь пациента. Такое лечение проводится постоянно, практически без перерывов, так как очень важно поддерживать концентрацию препарата в крови на постоянном уровне, не допуская колебаний, чтобы опухоль не “привыкла” к воздействию, а побочные эффекты при этом не стали жизнеугрожающими.

Со временем появляются новые, более эффективные препараты, современные классы лекарств, которые могут увеличить продолжительность жизни пациентов. Все это часто называют паллиативным лечением, подразумевая, что такая терапия не дает излечения. Однако здесь очень важно разграничить два понятия. Паллиативным является, с одной стороны, любое лечение на метастатической стадии, с другой — это симптоматическое и поддерживающее лечение для ослабленных пациентов, которые не могут перенести противоопухолевую терапию (химио-, иммуно- и таргетную терапию). В обоих случаях возможно улучшить состояние пациента, а в случае противоопухолевой терапии — значимо продлить жить, превратив страшный диагноз в хроническую болезнь.

Выводы

• Метастатический рак мочевого пузыря — опухоль с неблагоприятным прогнозом.

• Химиотерапия — основной метод лечения распространенного рака мочевого пузыря.

• Выбор лечения во многом зависит от того, возможно ли пациенту назначить цисплатин.

• На метастатическом этапе болезнь невозможно излечить, однако можно продлить жизнь пациента. 

Что еще почитать?

• Рекомендации Российского общества клинической онкологии по лечению рака мочевого пузыря (на русском языке).

• Информация о раке мочевого пузыря на сайте клиники Мэйо (на английском языке).

• Рекомендации для пациентов Европейского общества медицинской онкологии (на английском языке).

• Портал государственного реестра лекарственных средств, где есть актуальные одобренные МЗ РФ инструкции к препаратам (на русском языке).