Кардиотоксичность противоопухолевого лечения

Партнерский материал

Сердце — важнейший орган в человеческом организме. В течение всей жизни человека оно качает кровь по сосудам, обеспечивая питание тканей кислородом: даже мозг не сможет работать без такой поддержки дольше нескольких минут.

К сожалению, современное лечение злокачественных заболеваний, несмотря на все достижения онкологии, не проходит безвозвратно для здоровых тканей: лекарственные препараты способны повреждать разные органы, и сердце — один из них. Вредное воздействие на сердце способно не только ухудшить результаты и последствия лечения, но и непосредственно угрожать жизни человека.

Поэтому особенно важно знать, что такое кардиотоксичность противоопухолевого лечения, какие повреждения сердца могут быть и что можно предпринять, чтобы их избежать и лечить.

Что такое кардиотоксичность в онкологии?

Кардиотоксичность — это любое вредное воздействие на сердце и сосуды, связанное с лечением. В результате ухудшается работа сердечно-сосудистой системы во время терапии и иногда после ее окончания.

Термин «кардиотоксичность» в онкологии обширен: он объединяет как спектр симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы, так и лабораторно-инструментальные признаки ухудшения работы сердца. 

По времени возникновения условно можно выделить острую кардиотоксичность, когда осложнения развиваются в момент проведения противоопухолевой терапии — за считанные часы или дни, и хроническую, первые признаки которой могут возникнуть спустя годы после завершения лечения. Второй тип повреждения сердца особенно опасен, потому что может никак не проявлять себя — поэтому так важно регулярно проходить обследования и использовать диагностические методы оценки кардиотоксичности.

Кроме того, кардиотоксичность может быть обратимой, когда со временем сердце восстанавливается, и необратимой, когда повреждения сохраняются на всю жизнь — и в этом случае на первый план выходит профилактика этих состояний и внимательный мониторинг состояния здоровья до и во время лечения рака.

Какие виды лечения и противоопухолевые препараты кардиотоксичны?

Принято считать, что химиотерапия — самый опасный для сердца способ лечения рака. Но кардиотоксичность может развиваться не только на фоне приема цитостатиков — например, лучевая терапия тоже может оказать негативное воздействие на сердце. Таргетная и иммунотерапия также могут стать причиной осложнений для сердечно-сосудистой системы. Однако чаще всего, говоря о кардиотоксичности, мы, онкологи, подразумеваем прием химиотерапевтических препаратов.

Справка: виды противоопухолевой терапии

По лекарственным группам существует 4 основных вида лечения опухолей:

1. Классическая (цитотоксическая) химиотерапия — исторически первый вид лекарственной терапии злокачественных опухолей. Разрушает клетки, которые быстро делятся. 
2. Эндокринотерапия (гормонотерапия) — используется преимущественно для гормонозависимых опухолей. 
3. Таргетная терапия — действует на опухолевые клетки с определенными мутациями, при этом здоровые клетки не затрагивает.   
4. Иммунотерапия — самый новый метод лечения злокачественных опухолей. Она не уничтожает злокачественные клетки, как, например, химиотерапия, — вместо этого помогает иммунной системе человека «найти» опухоль и бороться с ней дальше.  

Каждый из видов лекарственной терапии может применяться как самостоятельно, так и в комбинации друг с другом.

Наиболее яркий пример опасного для сердца лечения — лекарственная терапия рака молочной железы. Например, лекарства из группы антрациклинов — такие, как доксорубицин и эпирубицин, так называемая «красная химия» — одни из самых действенных препаратов при раке молочной железы. Но в то же время именно они в немалом проценте случаев могут оказывать повреждающее воздействие на сердце.

Несмотря на широкую известность «красной химии» как опасной для сердца, антрациклинами список потенциально опасных агентов не ограничивается. Повреждать сердце также способны и другие препараты, используемые при раке молочной железы: таксаны (паклитаксел и доцетаксел), циклофосфамид и HER2-ингибиторы (трастузумаб).

Приводить к кардиотоксичности способны и другие препараты, применяемые для лечения совсем разных опухолей: 5-фторурацил и капецитабин, цисплатин, тирозинкиназные ингибиторы (пазопаниб, сунитиниб), многие таргетные препараты (бевацизумаб, такролимус и другие) и иммунотерапия Checkpoint-ингибиторами.

Как развивается кардиотоксичность и какие повреждения сердца могут быть?

Все препараты действуют на опухоль по-разному, а значит, и повредить сердце способны тоже разными путями. 

Лекарства способны нарушать работу сердечной мышцы, в особенности — левого желудочка, камеры, откуда кровь поступает в главный сосуд нашего организма — аорту. Это похоже на усталость — мышца сердца слабеет, перестает сокращаться с прежней силой, становится больше похожа на мешок, нежели на упругий мяч с полым содержимым. Такое осложнение называется дисфункцией левого желудочка или сердечной недостаточностью.

Дисфункция левого желудочка — наиболее частый тип кардиотоксичности, характерный, например, для уже знакомой нам «красной химии». Но он не единственный. 

Так, на фоне разных методов лечения могут развиваться нарушения ритма сердца различной тяжести, ухудшаться поступление кислорода к сердцу (это называется ишемией — именно она становится причиной стенокардии и инфаркта), аритмия, когда сердце перестает биться ритмично и начинает делать это не синхронно, а в своем темпе, воспалительные заболевания и ряд других состояний. 

Есть препараты, вызывающие артериальную гипертензию (повышенное артериальное давление) и приводящие к сокращению сосудов — это тоже актуальная и требующая внимания проблема, хоть часто сосудистую патологию рассматривают отдельно от проблем сердца.

Механизмов развития кардиотоксичности тоже множество: вредное воздействие на сердце может быть как прямым, когда препараты разрушают сердечные клетки, так и опосредованным — когда на фоне противоопухолевой терапии выделяются вещества, повреждающие сердце.

Многие научные центры до сих пор исследует механизмы повреждения сердца с точки зрения клеточных процессов и биохимии — все это необходимо для более глубокого понимания способов предотвращения кардиотоксичности.

Чем опасна кардиотоксичность?

Кардиотоксичность — одно из самых коварных и опасных осложнений лекарственного лечения рака. Повреждение сердца может привести к отсрочке и отмене эффективного лечения, что напрямую влияет на выживаемость и эффективность противоопухолевой терапии. Кардиотоксичность может сильно снижать качество жизни и повлечь тяжелые последствия, сохраняющиеся долгие годы даже после победы над основной болезнью. 

Одна из коварных опасностей кардиотоксичности — ее неочевидность в некоторых ситуациях. Повреждение сердца может долго себя не проявлять, пациент может ничего не знать о профилактике, а врачи-онкологи не всегда уделяют должное внимание кардиомониторингу, концентрируясь на своей главной цели — борьбе с раком. Однако иногда польза от противоопухолевого лечения может быть меньше, чем потенциальный вред от его последствий. 

Мы, врачи, должны лечить человека, а не болезнь, и учитывать, что после окончания лечения жизнь человека должна быть комфортной, полноценной и безопасной.

Кто находится в группе риска?

Несмотря на то, что определенные виды терапии способны повредить сердце у любого пациента, большую роль в этом играет состояние организма до начала лечения. Проще говоря, если проблем с сердцем до болезни не было, то и вероятность кардиотоксичности будет меньше, а если у пациента уже есть хронические заболевания, риск неприятных последствий возрастает.

Чаще всего, как мы уже говорили, тема кардиотоксичности актуальна в лечении рака молочной железы. Средний возраст обнаружения этой болезни — 62 года, когда у многих людей уже возникают совершенно естественные проблемы с сердцем, вызванные возрастными изменениями. Именно поэтому так важна оценка факторов риска.

Итак, факторы риска для кардиотоксичности можно условно разделить на три категории: 

• кардиологическая патология, то есть нарушение работы сердца, до обнаружения рака, 
• особенности пациента и его образа жизни, 
• противоопухолевое лечение в прошлом,
• текущее состояние сердечно-сосудистой системы.

Состояние сердца перед началом лечения — самый важный критерий оценки риска: чем больше заболеваний сердечно-сосудистой системы беспокоит пациента, тем выше вероятность того, что терапия усложнит работу сердца. Вот главные кардиологические заболевания, на которые нужно обратить внимание:

• Хроническая сердечная недостаточность — крайне распространенное заболевание у возрастных пациентов, вызванное ослаблением работы сердца. Проявляется одышкой, утомляемостью, появлением отеков нижних конечностей.
• Кардиомиопатии различного происхождения — нарушение функции или структуры сердечной мышцы при отсутствии видимой причины.
• Артериальная гипертензия (повышенное артериальное давление) — еще одно частое заболевание, с которым сталкивается более половины жителей планеты.
• Пороки клапанов — патология створок, регулирующих ток крови в камерах сердца. Часто возникает у пожилых пациентов, но может быть и врожденной. 
• Ишемическая болезнь сердца — заболевание, при котором сердцу не хватает кислорода. Его самая тяжелая форма — инфаркт миокарда. 
• Аритмии — состояния, когда сердце сокращается с неправильной частотой или периодичностью.

Здоровье человека и его образ жизни влияют на способность сердца переносить химиотерапию, ведь чем меньше его выносливость, тем больше вероятность других заболеваний. При оценке вероятной кардиотоксичности врачи обращают внимание на:

• возраст — например, при лечении антрациклинами (доксорубицином и эпирубицином — так называемой «красной химией») в группе риска пациенты старше 65 лет;
• ожирение (индекс массы тела 30 и выше, рассчитать ИМТ помогут онлайн-калькуляторы);
• курение;
• другие заболевания, такие как сахарный диабет, болезни почек и высокий уровень холестерина в крови, также могут быть опасными с точки зрения развития кардиотоксичности.

Наконец, огромное значение имеет онкологическая история пациента — например, назначалось ли противоопухолевое лечение раньше. Это особенно важно, потому что многие препараты имеют накопительный эффект в течение всей жизни — и чем больше пациент получает их с возрастом, тем выше вероятность развития патологии сердца. К такому препарату, например, относится доксорубицин, применяемый в лечении рака молочной железы и ряда других онкозаболеваний. Поэтому необходимо подробно рассказывать врачу о предыдущем лечении и сохранять все медицинские документы. 

Другие опасные для сердца последствия предыдущего лечения — это облучение органов грудной клетки по поводу лимфом или левостороннего рака молочной железы.

Комбинируя все эти факторы и оценивая их вместе, врачи используют специальные шкалы и рассчитывают риск кардиотоксичности. В зависимости от результата оценки пациентов еще перед началом лечения можно разделить на тех, для кого противоопухолевое лечение «безопасно», и на тех, кому требуется особое наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой системы. При этом абсолютно всем пациентам перед началом противоопухолевой терапии рекомендуется минимальное кардиологическое обследование (ЭКГ и ЭХО-КГ) — отличие в том, что для групп высокого риска назначаются дополнительные исследования. А по результатам обследования и оценки риска врач может сразу назначить препараты, защищающие сердце.

Лучшее лечение — то, к которому не пришлось прибегать, поэтому в современной онкологии такое значение придается профилактике и тщательной оценке состояния сердца перед началом терапии. Это поможет избежать неприятных последствий в дальнейшем.

Первые симптомы повреждения сердца

Признаки повреждения сердца, как и причины, могут быть разнообразными и маскироваться под другие заболевания — особенно если у человека уже были проблемы с сердечно-сосудистой системой. Более того, как мы уже говорили, кардиотоксичность коварна и способна длительное время развиваться незаметно. Часто симптомы становятся очевидными лишь при тяжелых изменения сердца, поэтому такое колоссальное значение имеет диагностика и наблюдение пациентов во время лечения. 

Вот какие симптомы кардиотоксичности могут беспокоить человека во время лечения:

• Одышка при ранее привычной физической нагрузке или в покое. Здесь важно отличать ее от слабости — самого частого побочного эффекта противоопухолевого лечения. В этом помогают диагностические тесты.
• Появление отеков ног.
• Кашель без мокроты.
• Боли или дискомфорт в левой половине грудной клетки.
• Перебои в работе сердца: замирания, учащенное, неритмичное сердцебиение.
• Артериальная гипертензия (повышенное артериальное давление) — при некоторых видах лечения.

Важно: при любом изменении состояния стоит рассказать о нем врачу, чтобы не пропустить нарастающую патологию сердца.

Диагностика кардиотоксичности

Для диагностики повреждения сердца используется огромное количество современных методов. В этом вопросе очень важно отличать регулярное наблюдение за состоянием сердца до и во время лечения — и мероприятия при ухудшении состояния сердечно-сосудистой системы.

Методы диагностики различаются при разных видах лечения, поэтому предлагаем рассмотреть их на самом частом примере — терапии рака молочной железы при помощи препаратов антрациклинового ряда.

Так, перед началом терапии всем пациентам обязательно проводятся следующие исследования, которые условно можно разделить на визуализационные и лабораторные:

К визуализационным (то есть, методам, когда мы можем посмотреть на работу сердца при помощи монитора) относятся:

• Электрокардиография. Самый простой способ оценить состояние сердца. В этой простоте заключается его недостаток — можно пропустить скрытую патологию, поэтому ЭКГ нужно дополнять другими методами. 
• Эхокардиография, более известная как ЭХО-КГ или УЗИ сердца. Важнейший метод в диагностике кардиотоксичности, позволяющий увидеть на мониторе все структуры сердца и оценить характеристики его работы. ЭХО-КГ необходимо повторить через год после окончания терапии. Во время лечения исследование проводят только пациентам очень высокого риска развития осложнений или в том случае, если возникают новые симптомы нарушения работы сердечно-сосудистой системы..

Лабораторные исследования (анализ крови) чаще применяются, когда пациент изначально находится в более высокой группе риска. Вот главные из них:

• Тропонин — вещество, которое выделяется при повреждении сердца, так называемый маркер повреждения сердечной мышцы. По решению врача его могут назначить перед началом лечения даже без факторов риска, чтобы понять, в каком состоянии находится сердце. Для людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями оценка тропонина обязательна — как перед началом лечения, так и каждые 1-2 цикла во время терапии в зависимости от степени риска развития кардиотоксичности.
• Натрийуретический пептид, или NTproBNP — биомаркер, уровень которого повышается при развитии сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка. Рекомендации по оценке этого биомаркера совпадают с тропонинами — сдавать анализ нужно перед началом лечения и во время терапии, если есть факторы риска.  

Для других видов лечения рекомендации могут отличаться, но это — основные методы диагностики кардиотоксичности, зарекомендовавшие себя в крупных исследованиях. Когда поражение сердца обнаруживается во время лечения, эти методы повторяются и дополняются специальными протоколами эхокардиографии и более сложными маркерами состояния миокарда.

Важно:

• Серии эхокардиографии следует выполнять у одного специалиста на одной аппаратуре для более точной оценки динамических изменений — это поможет избежать выраженных погрешностей исследования.
• Измерять уровни тропонина и NТproBNP следует в одной и той же лаборатории. Разные лаборатории могут использовать разную аппаратуру и реактивы — из-за этого часто невозможно адекватно сравнить показатели в динамике. 

Посещение кардиолога и наблюдение: из чего состоит немедикаментозная профилактика кардиотоксичности 

Что вообще такое профилактика в медицине? Если говорить простым языком — это мероприятия, призванные помочь человеку избежать каких-либо негативных воздействий на его организм. Иными словами, профилактика уместна, когда мы подозреваем, что что-то может случиться, но пока не случилось (первичная профилактика) или когда мы стараемся избежать повторных событий (вторичная профилактика).

Исходя из этого, самым логичным и базовым элементом профилактики кардиотоксичности будет поддержание оптимальной работы сердца: крепкой сердечно-сосудистой системе легче перенести токсическое воздействие препаратов. 

Патология сердца может развиться и без какой-либо привязки к лечению рака — как мы уже говорили, гипертоническая болезнь или сердечная недостаточность встречается у значительного числа людей старше 65 лет. И если человек плохо контролирует свое давление или не лечит ослабленную работу сердечной мышцы, которая может проявляться одышкой, утомляемостью, отеками нижних конечностей, то и вероятность того, что противоопухолевое лечение усилит все эти неприятные симптомы тоже становится выше. Поэтому гигантскую роль в профилактике кардиологических нарушений играет коррекция сопутствующих состояний и заболеваний.

В зависимости от состояния организма врачи еще до начала терапии могут отнести пациента к той или иной группам риска в зависимости от вероятности сердечных осложнений. Это называется «оценка риска кардиотоксичности». Здесь как никогда работает принцип «предупрежден — значит, вооружен», когда группа риска определяет тщательность наблюдения и возможность принять все необходимые меры, если повреждение сердца все-таки наступило.

В связи с этим первый и самый важный шаг профилактики токсического воздействия терапии — это посещение кардиолога перед началом лечения. Профильный специалист проводит оценку состояния сердца и сосудов, корректирует дозировки уже принимаемых препаратов и назначает новые, если это необходимо. 

Второй необходимый элемент профилактики — это наблюдение за пациентом во время лечения. Оно включает специальные мероприятия до и во время лечения: ЭХО-КГ (эхокардиография, УЗИ сердца), оценку уровня тропонинов и другие. Контролируя состояние сердца, мы «держим руку на пульсе», способны вовремя заметить любые негативные изменения и начать лечение возникших осложнений — это позволяет нам избежать ухудшения ситуации.

Как лечат кардиологические осложнения? 

Медикаментозная профилактика повреждения сердца — крайне широкая, дискутабельная и противоречивая тема в современной онкологии. Мысль защитить сердце поддерживающими препаратами, капельницами или витаминами звучит логично и разумно, а фармацевтический рынок буквально пестрит вариантами таких средств. 

К сожалению, в медицине не все так просто: современная наука оперирует не логикой и гипотезами, а результатами исследований на больших группах людей. Так, для профилактики кардиотоксичности за последние десятилетия были испытаны десятки лекарств, которые применяются в кардиологии. Многие из исследований показали: да, онкологические пациенты, принимающие некоторые препараты для профилактики повреждения сердца, действительно имели лучшие данные о состоянии сердца — например, фракцию выброса левого желудочка при УЗИ сердца (это цифра, указывающая на способность сердца сокращаться и выталкивать кровь в сосуды). 

Загвоздка заключается в том, что эти результаты еще не означают реальное снижение риска неблагоприятных кардиологических событий, таких как сердечная недостаточность, и смерти от последствий повреждения сердца. 

Медикаментозной профилактике кардиотоксичности в целом пока не хватает качественной доказательной базы, чтобы однозначно говорить о ее пользе и рекомендовать всем пациентам: исследований на эту тему не так много, те, что есть, чаще проведены среди небольшого количества человек, а их дизайн, то есть принципы и методы этих работ, тоже вызывает вопросы у медицинского сообщества. 

Что же современная наука предлагает людям с онкозаболеваниями для защиты сердца до и во время лечения и кому это действительно нужно? 

Давайте обратимся к международным рекомендациям: самые известные из них — за авторством Европейской ассоциации кардиологов — указывают: лекарственная профилактика должна быть рассмотрена для пациентов высокого и очень высокого риска с целью профилактики снижения фракции выброса (ослабления работы сердечной мышцы). Другими словами, если сердечно-сосудистая система пациента изначально имеет высокие шансы пострадать от терапии, по решению врача можно сделать выбор в пользу лекарственной профилактики.

Здесь речь не идет о «кардиопротекторах», биологически активных добавках с калием и магнием, антиоксидантах и других препаратах, якобы положительно влияющих на работу сердца, — они не имеют статуса лекарств, так как не показали никакой эффективности в научных исследованиях. 

Европейские рекомендации предлагают использовать ингибиторы АПФ и бета-блокаторы — препараты, которые широко применяются в лечении артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца. Специалисты также рекомендуют использовать статины, применяемые для лечения атеросклероза, — и тоже для пациентов высокого и очень высокого риска. Кроме того, для профилактики кардиотоксичности у людей с онкозаболеваниями разработаны отдельные препараты, которые должны помогать снижать частоту развития сердечной недостаточности и других опасных для здоровья событий.

Сразу стоит оговорить, что кардиотоксичность — это десятки состояний, вызванных десятками препаратов, для каждого из которых есть свои рекомендации и исследования. Так, лекарство, показавшее свою пользу при химиотерапии у пациенток с раком молочной железы, может не фигурировать в рекомендациях при таргетной терапии рака кишечника. Решение о назначении кардиопротективной терапии всегда принимается индивидуально с учетом состояния пациента, имеющихся научных данных и планируемого противоопухолевого лечения. Этот вопрос всегда следует обсуждать с врачом, тщательно взвешивая всю возможную пользу или риск.

Лучший способ борьбы с кардиотоксичностью — ее предотвращение, которое базируется на наблюдении и внимательной оценке рисков. Но если патология сердца все-таки развилась во время онкологического лечения, то часто его приходится приостановить или прекратить и рассмотреть другие, менее кардиотоксичные варианты терапии.

Это может стать неприятным событием для пациента: остановка противоопухолевой терапии может повышать риск возвращения или прогрессирования заболевания. Но в этом случае потенциальная польза от продолжения лечения может быть меньше, чем вред. И если на одной чаше весов стоит повышение вероятности рецидива, а на другой — тяжелые последствия из-за нарушения работы сердца, в том числе с риском летального исхода, то выбор часто бывает очевидным.

Возникшие осложнения лечит кардиолог — для сердечной недостаточности применяются одни методы, а для аритмии другие. Все рекомендации берутся из широкого арсенала вариантов терапии в кардиологии, и правила здесь одинаковы как для онкологических пациентов, так как для тех людей, у кого развилась сердечная патология по другим причинам.

Иногда онколог и кардиолог совместно могут прийти к решению продолжить противоопухолевое лечение — в этом вопросе очень важно тщательно оценить все риски и продумать стратегию дальнейших действий. Работа с кардиологическими осложнениями в онкологии должна быть тонкой и аккуратной. Это сложный процесс, не похожий на привычное противостояние врачебной команды и заболевания: здесь важно учитывать возможные риски, состояние сердечно-сосудистой системы, оценку пользы противоопухолевого лечения. Это похоже на игру в шахматы, в которой есть сразу несколько королей, досок, комплектов фигур — и совместная работа врачей и пациента важна в этом деле как никогда.иса

Выводы 

• Кардиотоксичность в онкологии — это вредное воздействие на сердечно-сосудистую систему, связанное с лечением рака. 
• Из-за невероятной важности сердца для нашего организма кардиотоксичность способна привести к снижению качества жизни, приостановке и отмене противоопухолевого лечения, инвалидизации и даже смерти пациента.
• Кардиотоксичность способна встретиться в лечении совершенно разных опухолей — от рака молочной железы до многих других.
• Повреждение сердца может развиваться медленно и быть незаметным для человека, что обязывает врачей и пациентов серьезно относиться к профилактике и своевременному обнаружению осложнений.
• При оценке вероятности кардиологических осложнений во время лечения рака особое значение имеет состояние пациента — возраст, сердечные и онкологические заболевания в прошлом, образ жизни.
• Перед началом потенциально опасного для сердца лечения онколог обязательно должен подробно опросить пациента, оценить индивидуальный риск нарушения работы сердца и в зависимости от этого разработать план обследования или направить к кардиологу.
• Симптомы повреждения сердца могут долго не давать о себе знать. Одышка, боль в груди, отеки и сухой кашель — далеко не первые признаки возникшей проблемы, поэтому важно не пренебрегать обследованиями.
• Важно отличать мониторинг — наблюдение, которое проводится во время лечения, даже если признаков повреждения сердца нет, и диагностику — мероприятия при обнаружении развивающейся кардиотоксичности.
• Перед началом терапии обязательно проводятся такие мероприятия, как ЭКГ, эхокардиография и — по решению врача — анализы крови на уровень биомаркеров состояния сердечно-сосудистой системы, таких как тропонин и натрийуретический пептид.
• Профилактику кардиотоксичности можно разделить на немедикаментозную и медикаментозную — к первой относится внимательная оценка состояния пациента, потенциальных рисков лечения и контроль сопутствующих заболеваний сердца.
• Лекарственная профилактика кардиотоксичности — динамично развивающееся направление медицины, в котором до сих пор ведутся оживленные дискуссии и нет однозначного мнения. Многие препараты для профилактики повреждений сердца все еще нуждаются в дополнительных исследованиях.
• Согласно рекомендациям, лекарственная профилактика показана для пациентов высокого и очень высокого рисков — тех, у кого осложнения могут развиться с высокой долей вероятности. 
• При уже развившихся осложнениях на сердце противоопухолевое лечение иногда приходится прекратить или отложить. Нарушение работы сердца лечит врач-кардиолог с использованием необходимых для этого методов.

                                Статья подготовлена при поддержке