Лекарственное лечение рака желчевыводящих путей

Для лечения рака желчевыводящих путей применяются химиотерапия, иммунотерапия (в том числе в сочетании с химиотерапией) и таргетная терапия.

Химиотерапия

Для данного вида лекарственного лечения применяются специальные препараты — цитостатики. Они действуют на все быстро делящиеся клетки. Раковые клетки являются основной мишенью, но также повреждаться могут и здоровые активно делящиеся клетки, например, клетки крови, слизистых оболочек, кожи, ногтей и волос. 

Химиотерапия при раке желчевыводящих путей используется как для пациентов после хирургического лечения, так и в случае метастатического заболевания. Также данный метод выбирают при невозможности выполнить полноценную радикальную операцию (то есть полностью удалить опухоль вместе с затронутыми лимфатическими узлами).

Основными схемами химиотерапии, применяемыми для лечения рака желчевыводящих путей, являются:

• GemCis (гемцитабин, цисплатин), в том числе в сочетании с nab-паклитакселом,
• GemOx (гемцитабин, оксалиплатин),
• FOLFOX (оксалиплатин, лейковорин, фторурацил),
• XELOX (капецитабин, оксалиплатин),
• комбинация гемцитабина и nab-паклитаксела,
• FOLFIRI (иринотекан, лейковорин, фторурацил).

Кроме того, возможно использование фторпиримидинов (капецитабин, фторурацил) или гемцитабина в качестве самостоятельной терапии.

Иммунотерапия

Для лечения рака желчевыводящих путей используют препараты из группы ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (дурвалумаб, ниволумаб, ипилимумаб, достарлимаб (не зарегистрирован в РФ), пембролизумаб). Благодаря действию данных лекарственных средств иммунная система пациента становится способной распознать опухоль и бороться с ней. 

Иммунотерапия при раке желчевыводящих путей используется только для лечения пациентов с метастатическим заболеванием как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с химиотерапией. Важно отметить, что при билиарных раках не нужно определять уровень экспрессии PD-L1, поскольку это не имеет клинической значимости. Терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа при данных видах злокачественных опухолей назначается независимо от уровня PD-L1 экспрессии. 

Таргетная терапия

Такой вид лекарственного лечения воздействует на “мишени” на опухолевых клетках (например, препараты трастузумаб и пертузумаб используются при гиперэкспрессии/амплификации HER2, ивосидениб — при мутациях в гене IDH1 и так далее). Для того, чтобы понять, показана ли пациенту таргетная терапия, проводятся молекулярно-генетические исследования с целью поиска молекулярных нарушений. При раке желчевыводящих путей таргетные препараты применяются во второй и последующих линиях лекарственной терапии, когда предшествующее лечение не помогло.

Как врач выбирает тот или иной метод? 

Метод лечения выбирается в зависимости от стадии заболевания, возможности выполнить радикальную операцию, биологических характеристик опухоли, а также состояния пациента и наличия у него сопутствующих заболеваний. В зависимости от цели противоопухолевого лечения лекарственную терапию можно разделить на неоадъювантную (предоперационную), адъювантную (послеоперационную) и паллиативную, используемую при метастатическом заболевании.

Неоадъювантная лекарственная терапия

Неоадъювантное лечение не является стандартным подходом при раке желчевыводящих путей, поскольку на текущий момент мало данных, свидетельствующих о пользе данной лечебной стратегии. Согласно клиническим рекомендациям Американской онкологической сети NCCN, решение о целесообразности назначения неоадъювантной терапии должно приниматься только после консультации хирурга-онколога. Рассмотреть вопрос об использовании неоадъювантной терапии имеет смысл только при исходно нерезектабельном билиарном раке (когда на первом этапе невозможно выполнить радикальную операцию). Данные клинических исследований, позволяющие определить оптимальный режим неоадъювантной лекарственной терапии при билиарном раке, ее продолжительность, а также сведения об эффективности такого подхода весьма ограничены.

Адъювантная лекарственная терапия

Это терапия, проводимая после радикального хирургического вмешательства, чтобы уничтожить раковые клетки, которые могли остаться в организме после удаления опухоли. При раке желчевыводящих путей стандартной опцией адъювантного лечения является химиотерапия капецитабином на протяжении 6 месяцев.

Паллиативная лекарственная терапия

Применяется для лечения пациентов с метастатическим заболеванием (то есть при наличии очагов за пределами первичной опухоли и ближайших лимфатических узлов). Согласно результатам клинического исследования TOPAZ-1, комбинированная химиоиммунотерапия препаратами  гемцитабин + цисплатин (GemCis) + дурвалумаб продемонстрировала наибольшую эффективность с точки зрения продолжительности жизни пациентов с распространенным, ранее не леченным раком желчевыводящих путей. В настоящее время это считается стандартной первой линией лекарственной терапии.

При наличии противопоказаний к использованию иммунотерапии или невозможности ее назначения по иным причинам возможно применение химиотерапии гемцитабином в сочетании с препаратами платины, nab-паклитакселом или капецитабином. Предпочтение отдается комбинации гемцитабина и цисплатина. При наличии противопоказаний к терапии гемцитабином возможно лечение схемами с включением фторурацила.

Когда терапия первой линии не помогает, появляется вопрос о том, что делать дальше. Согласно клиническим рекомендациям Российского общества клинической онкологии, оптимальная лекарственная схема для последующего лечения не определена. Предпочтительным является назначение таргетных препаратов или иммунотерапии при выявлении у пациента соответствующих мишеней в опухолевых клетках по результатам молекулярно-генетических исследований. Таргетная терапия показана в случае обнаружения мутаций в генах IDH1/2, PIK3CA, перестроек в генах RET, FGFR, NTRK, амплификации/гиперэкспрессии HER2, мутации BRAF V600E, микросателлитной нестабильности MSI-H, dMMR, высокого уровня опухолевой мутационной нагрузки TMB. Частота встречаемости данных мутаций варьирует в зависимости от расположения опухоли (желчный пузырь, внепеченочные или внутрипеченочные желчевыводящие пути). 

При нахождении вышеописанных “мишеней” возможно применение соответствующих таргетных препаратов, даже если в настоящий момент они не зарегистрированы для лечения билиарного рака (так называемое назначение “офф-лейбл”). Обычно это осуществляется по решению врачебной комиссии.  

Подробнее о том, где возможно выполнить молекулярно-генетические исследования, можно прочитать здесь.

По данным Американской онкологической сети NCCN, для билиарного рака характерна следующая частота выявления потенциальных мишеней для назначения таргетной и/или иммунотерапии:

• гиперэкспрессия/амплификация HER2 встречается в 5-20% случаев при холангиокарциноме и в 15-30% случаев при раке желчного пузыря;
• мутация в гене IDH1 наиболее характерна для внутрипеченочных холангиокарцином (10-20%) и редко встречается при других локализациях билиарного рака;
• аналогичная ситуация для перестроек в гене FGFR2 — данные молекулярные события можно обнаружить в 9-15% случаев при раке внутрипеченочных желчевыводящих путей и крайне редко при раке желчного пузыря и внепеченочной холангиокарциноме;
• другие биомаркеры встречаются реже: мутация BRAF V600E — в 1-5%, высокий уровень опухолевой мутационной нагрузки — менее чем в 5%, MSI-H/dMMR — в 1-3%, а перестройки в генах NTRK и RET — менее чем в 1% случаев.

При наличии показаний могут использоваться следующие препараты:

• HER2-ингибиторы (трастузумаб + пертузумаб) — при амплификации/гиперэкспрессии HER2;
• IDH1-ингибиторы (ивосидениб — не зарегистрирован в РФ) — при мутации в гене IDH1;
• TRK-ингибиторы (ларотректиниб или энтректиниб) — при NTRK-транслокациях;
• FGFR-ингибиторы (эрдафитиниб, инфигратиниб, пемигатиниб, футибатиниб (последние 3 препарата не доступны в РФ) — при перестройках в генах FGFR;
• RET-ингибиторы (селперкатиниб, пралсетиниб — оба препарата не зарегистрированы в РФ) — при RET-транслокациях;
• BRAF-ингибиторы + MEK-ингибиторы (дабрафениб + траметиниб) — при мутации BRAF V600E;
• PD1-ингибиторы +/- CTLA4-ингибиторы (пембролизумаб, достарлимаб (не зарегистрирован в РФ), ниволумаб + ипилимумаб) — при MSI-H/dMMR или высоком уровне TMB.

Отдельное внимание следует уделить нарушениям в генах BRCA1/2, а также в генах, вовлеченных в систему ремоделирования хроматина (например, ARID1A, BAP1 и др.). Частота встречаемости мутаций в генах BRCA1/2 при билиарных раках составляет порядка 3-5% вне зависимости от локализации первичной опухоли. Мутации ARID1A и BAP1 чаще встречаются при внутрипеченочных холангиокарциномах — в среднем примерно в 10% (а по некоторым данным в 14%) случаев. Данные мутации могут являться потенциальной мишенью для PARP-ингибиторов (например, олапариба), однако такая опция лечения пока не входит в клинические рекомендации.

Насколько эффективно лекарственное лечение? 

Рак желчевыводящих путей является агрессивным заболеванием с преимущественно неблагоприятным прогнозом. По данным Национального института онкологии США (NCI), 5-летний рубеж в среднем могут перешагнуть лишь 23% пациентов с локализованным билиарным раком (когда не поражены лимфатические узлы и отсутствуют метастазы в других органах). Проведение адъювантной химиотерапии капецитабином после выполнения радикальной операции приводит к удлинению жизни пациентов в среднем до 4 лет.

При использовании схемы GemCis + дурвалумаб в качестве первой линии терапии метастатического билиарного рака пациенты живут около 12,8 месяцев, при проведении только химиотерапии гемцитабином и цисплатином — чуть меньше 1 года. То есть добавление дурвалумаба, согласно данным исследования TOPAZ-1, дает прибавку в 1,5 месяца к продолжительности жизни пациентов. Химиотерапия второй и последующих линий в сравнении с симптоматическим лечением продлевает жизнь пациентов в среднем на 1 месяц.

Может ли оно заменить хирургию? 

Если на первом этапе пациенту можно выполнить радикальную операцию, хирургическое вмешательство является основной и наиболее предпочтительной тактикой. Кроме того, при отсутствии противопоказаний к химиотерапии, после оперативного лечения назначается капецитабин на 6 месяцев. Таким образом, при удовлетворительном состоянии пациента и возможности выполнения полноценной операции лекарственная терапия не может заменить хирургическое вмешательство.

Иначе обстоит дело в случае нерезектабельной опухоли и метастатического заболевания. В таких ситуациях лекарственное лечение является основным, а к хирургическому вмешательству прибегают с симптоматической целью (например, для восстановления нормального оттока желчи при механической желтухе).

Побочные эффекты

Общими побочными эффектами химиотерапии, применяемой в качестве лечения пациентов с билиарным раком, являются общая слабость, снижение аппетита, тошнота, рвота, периферическая полинейропатия, токсичность со стороны системы крови, выявляемая с помощью лабораторных анализов. 

Подробнее о нежелательных явлениях на фоне химиотерапии можно прочитать тут. С основными побочными эффектами таргетной и иммунотерапии можно подробно ознакомиться в этой и этой статьях соответственно. 

Отдельно следует упомянуть токсичность со стороны почек. Данный побочный эффект наиболее характерен для цисплатина. Перед каждым курсом химиотерапии с использованием этого препарата обязательно должен контролироваться уровень креатинина в крови с расчетом скорости клубочковой фильтрации, чтобы оценить, насколько хорошо работают почки. Схемы с цисплатином требуют достаточно массивной водной нагрузки (то есть большого количества жидкости, вводимого с помощью капельниц), чтобы снизить риски повреждения почек. Кроме того, важно следить за объемом выделенной за сутки мочи. При значимом снижении скорости клубочковой фильтрации и развитии хронической болезни почек может потребоваться уменьшение дозы цисплатина или замена его на карбоплатин (менее токсичный для почек препарат). 

Что еще почитать?

• Рекомендации по лечению билиарного рака Американской онкологической сети (на английском языке).
• Информация о раке желчного пузыря на портале для пациентов Американского общества клинической онкологии (на английском языке).
• Информация о раке желчного пузыря на портале для пациентов Американского общества клинической онкологии (на английском языке).
• Рекомендации для пациентов с раком желчного пузыря и желчевыводящих путей Американской онкологической сети (на английском языке).
• Рекомендации Российского общества клинической онкологии по лечению рака печени и желчевыводящих путей (на русском языке).