Лечение метастатического рака поджелудочной железы

Для метастатического рака поджелудочной железы характерно распространение опухоли за пределы органа и регионарных (обслуживающих этот орган) лимфатических узлов. Чаще всего опухоль дает метастазы в печень, брюшную полость и легкие. 

При таком распространении локальные методы лечения (хирургия и лучевая терапия) неэффективны, так как они не позволяют контролировать заболевание системно, как это необходимо на данной стадии. Локальными методами невозможно убрать все очаги, потому что некоторые из них настолько малы, что не видны на КТ и МРТ.  В результате часть опухолевых клеток, оставшихся незамеченными, продолжают активно расти и распространяться по организму.

Лекарственная терапия – основной метод лечения пациентов с такой формой заболевания. В основном, применяются различные комбинации химиотерапевтических препаратов, реже – таргетная и иммунотерапия. Противоопухолевый препарат, попадая в кровь, распространяется по всему организму и воздействует на все клетки тела человека, включая и опухолевые. 

Цель лечения пациентов на IV стадии – устранение симптомов заболевания, замедление роста опухоли и продление жизни. 

Факторы, влияющие на выбор терапии

Для того, чтобы выбрать лучшую схему лечения для каждого конкретного пациента, врач учитывает несколько факторов: самочувствие и общее состояние пациента, а также молекулярно-генетические характеристики опухоли.

Самочувствие и общее состояние пациента

Противоопухолевые препараты воздействуют не только на опухолевые, но и на здоровые клетки. Это приводит к развитию побочных эффектов. Такие нежелательные явления могут снижать качество жизни пациента и даже приводить к вынужденной остановке лечения. Поэтому при подборе терапии врач ищет баланс между токсичностью препаратов и их потенциальной эффективностью, чтобы самим лечением не ухудшить ситуацию.

Ослабленные пациенты, которые уже до начала лечения проводят большую часть времени в постели, не смогут перенести агрессивную многокомпонентную терапию. Таким больным (при решении о проведении противоопухолевой терапии) рекомендовано назначение схем, состоящих из одного противоопухолевого препарата (монотерапия). 

Напротив, активные пациенты, заболевание которых не сильно сказывается на их повседневной жизни, являются отличными кандидатами для назначения агрессивных (и более эффективных) схем, состоящих из нескольких компонентов. 

Молекулярно-генетические характеристики опухоли

Некоторые молекулярные особенности опухоли являются показанием к назначению таргетных или иммунных препаратов. Основные признаки, влияющие на выбор терапии: 

• наличие мутации в генах BRCA1/2,
• наличие микросателлитной нестабильности (MSI-H/dMMR).

Около 5% пациентов с раком поджелудочной железы имеют наследственные мутации в генах BRCA1/2. Для обнаружения этих генетических поломок обычно проводится тестирование крови методом NGS. При мутациях в генах BRCA1/2 можно рассмотреть назначение таргетной терапии препаратом олапариб.

Признаки микросателлитной нестабильности (когда в клетках нарушается процесс восстановления молекул ДНК) встречаются у 2 пациентов из 100. В этих случаях может быть показано назначение иммунотерапии пембролизумабом. 

Помимо мутаций в генах BRCA1/2 и MSI-H/dMMR статуса, в опухоли могут встречаться и другие генетические поломки, при которых могут быть назначены таргетные препараты. 

Например, при мутации в гене BRAF (V600E) может быть назначена комбинация препаратов дабрафениб+траметиниб. При наличии мутации KRAS G12C показали эффективность таргетные препараты адаграсиб и соторасиб (в монорежиме). Однако данные мутации встречаются редко – у 2-3 пациентов из 100.

Также мишенями для таргетной терапии являются слияния генов NTRK или RET, при которых могут быть назначены ларотректиниб/энтректиниб (NTRK fusion) или селперкатиниб (RET fusion).

Применение таргетных препаратов при BRAF V600E, KRAS G12C, NTRK fusion и RET fusion пока не предусмотрено российскими рекомендациями.

C какого лечения нужно начать

Выбор терапии во многом зависит от исходного состояния пациента. 

Активные и сохранные пациенты 

Пациентам с хорошим самочувствием, которым заболевание не мешает вести активный образ жизни, умеренно работать и ухаживать за собой, рекомендовано проведение первой линии терапии по одной из двух схем: FOLFIRINOX (оксалиплатин+иринотекан+лейковорин+фторурацил) или гемцитабин+ наб-паклитаксел.

Эти схемы сравнивались с гемцитабином в исследованиях ACCORD 11/PRODIGE 4 и MPACT и оказались эффективнее, чем монотерапия: пациенты в группах FOLFIRINOX и гемцитабин+наб-паклитаксел жили дольше, чем в группе, в которой назначался только гемцитабин. Поэтому эти схемы стали стандартом для активных и сохранных пациентов (ECOG 0-1). 

Между собой эти две схемы никогда не сравнивались, поэтому невозможно сказать, какая из них наиболее эффективна. Однако из-за того, что в исследовании с FOLFIRINOX принимали участие более крепкие и сохранные пациенты, в клинической практике чаще выбирают именно эту схему для лечения пациентов с хорошим самочувствием.

Есть группа пациентов, которая потенциально лучше отвечает на схемы, содержащие препараты платины (цисплатин, оксалиплатин). Это пациенты, у которых обнаружены мутации в генах BRCA1/2 или PALB2. Поэтому при  обнаружении данных мутаций до начала терапии рекомендовано их назначение в первой линии схем FOLFIRINOX или гемцитабин+цисплатин.

Ослабленные пациенты, которым периодически (не менее 50% времени) необходим отдых в постели 

Такие пациенты не участвовали в исследовании ACCORD 11/PRODIGE 4, поэтому назначение в первой линии схемы FOLFIRINOX им не рекомендовано. 

В зависимости от желания пациента, возможных сопутствующих заболеваний и общего состояния таким больным может быть назначена комбинация препаратов гемцитабин+наб-паклитаксел, а также монотерапия гемцитабином (капельницы) или капецитабином (в таблетках).

В настоящее время в некоторых регионах наб-паклитаксел может быть труднодоступен. Кроме того, данных, подтверждающих большую эффективность комбинированной терапии у ослабленных пациентов, недостаточно. Поэтому назначение монотерапии таким больным – приемлемая тактика лечения.

Крайне ослабленные пациенты

Для ослабленных пациентов единственная возможная тактика лечения – монотерапия одним из следующих препаратов: капецитабин, фторурацил или гемцитабин. 

Продолжительность лечения

Пациенты, у которых заболевание не прогрессировало после 4–6 месяцев химиотерапии, имеют несколько возможностей: 

• Продолжить противоопухолевую терапию по той же схеме до прогрессирования или непереносимой токсичности (при отличной переносимости лечения).
• Взять терапевтические каникулы с целью восстановления от побочных эффектов терапии. Во время такого перерыва проводятся регулярные контрольные исследования, чтобы при прогрессировании заболевания вовремя возобновить лечение.
• Перейти на поддерживающую терапию. Обычно в качестве поддерживающей терапии используются “облегченные” схемы – то есть сокращенные по количеству компонентов (например, после 6 месяцев проведения схемы “гемцитабин+наб-паклитаксел” – поддерживающая терапия гемцитабином).

Для пациентов с наследственными мутациями в генах BRCA1/2 есть еще один вариант поддерживающей терапии – олапариб. В исследовании POLO болезнь пациентов, получающих олапариб в поддерживающей терапии, не прогрессировала значительно дольше по сравнению с пациентами, находящимися на терапевтических каникулах. Однако это исследование не отвечает на вопрос, какая терапия эффективнее в поддерживающем режиме – олапариб или другие “облегченные” схемы. 

Какие препараты используются в последующих линиях лечения

Выбор тактики для последующих линий лечения (подробнее о линиях здесь) зависит от того, какая схема была назначена ранее, как пациент ее перенес, и прошли ли побочные явления. 

Если в первой линии пациент получал комбинацию препаратов с гемцитабином, то во второй линии ему будет предложена схема, содержащая фторурацил или капецитабин (например, фторурацил+оксалиплатин, фторурацил+иринотекан, либо капецитабин в монорежиме или в комбинации с другими противоопухолевыми агентами).

Если же в первой линии пациент получил комбинацию с фторурацилом, то во второй линии ему рекомендуется назначение гемцитабин-содержащих схем (например, гемцитабин в монорежиме или в комбинации с эрлотинибом, наб-паклитакселом или другими противоопухолевыми препаратами).

При обнаружении мутаций в генах BRAF, KRAS, слияний генов NTRK или RET пациентам может быть предложена терапия таргетными препаратами. 

Пациентам с микросателлитной нестабильностью во второй и последующих линиях может быть назначен пембролизумаб. 

Пациенты, чья болезнь прогрессировала на первой линии противоопухолевой терапии, являются отличными кандидатами для участия в клинических исследованиях. В исследованиях эти больные смогут получить стандартную терапию либо новый – потенциально более эффективный – препарат, находясь под тщательным контролем врача. О возможности участия в клинических исследованиях можно узнать у лечащего онколога.

Выводы

• Лекарственная терапия – основной метод лечения пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы. 
• Цели лекарственной терапии – устранение симптомов заболевания, замедление роста опухоли и продление жизни пациента. 
• Выбор конкретной схемы лечения во многом зависит от самочувствия и общего состояния пациента, а также от молекулярных характеристик опухоли (наличия мутаций в генах BRCA1/2 уровня микросателлитной нестабильности).  
• Пациентам с хорошим самочувствием (ECOG 0-1) в первой линии рекомендуется лечение агрессивными схемами: FOLFIRINOX или гемцитабин+наб-паклитаксел. 
• Ослабленным пациентам (ECOG 2) рекомендовано назначение в первой линии комбинации гемцитабин+наб-паклитаксел или монотерапии капецитабином или гемцитабином. 
• Крайне ослабленным пациентам (ECOG 3) возможно назначение только монотерапии. 
• Пациентам с наследственными мутациями в генах BRCA1/2 возможно назначение олапариба в поддерживающем режиме. 
• Выбор терапии после прогрессирования на первой линии зависит от того, какую схему пациент получил ранее, как он перенес лечение, и прошли ли побочные эффекты.

Что еще почитать?

• Про BRCA 1/2 мутации (на русском языке).
• Рекомендации для пациентов (на английском языке).