Иммунотерапия и таргетная терапия при раке поджелудочной железы

Таргетная терапия – это  вид лекарственного лечения, при котором препарат действует на конкретную мишень в опухолевой клетке. Клетки опухолей, как правило, имеют изменения в своих генах, что позволяет им бесконтрольно делиться и расти. Нормальные клетки нашего организма таких свойств обычно не имеют. Зная природу этих изменений, онкологи могут воздействовать на них. Причем это воздействие происходит избирательно, не затрагивая здоровые клетки, – то есть “таргетно” (прицельно). Поскольку таргетная терапия более избирательна (атакует преимущественно только опухолевые клетки), зачастую она имеет меньше побочных эффектов в сравнении с химиотерапией.

Иммунотерапия – это вид терапии, при котором препарат влияет на возможности собственной иммунной системы организма взаимодействовать с опухолью. Иногда опухоли могут скрываться от надзора иммунитета: он их попросту не “видит”, а значит, и не может атаковать опухолевые клетки. Иммунотерапия позволяет сделать опухоль вновь “видимой” для иммунной системы. 

Иммунотерапия и таргетная терапия подходят не для всех опухолей. Чтобы воздействовать на определенную мишень, нужно знать, есть ли эта мишень в каждом конкретном случае. Для этого проводят молекулярно-генетическое тестирование.

Может ли эта терапия привести к излечению? 

При раке поджелудочной железы таргетная и иммунотерапия в настоящий момент показаны для метастатической и местно-распространенной формы (и только у некоторых групп пациентов). В этих ситуациях речь о полном излечении не идет. Однако таргетная и иммунотерапия в ряде случаев обеспечивают длительный контроль заболевания. 

При каких мутациях могут быть эффективны таргетная- и иммунотерапия?

Есть два вида мутаций: те, которые передаются по наследству (герминальные), и те, которые появляются в течение жизни случайно (соматические).  

В случае рака поджелудочной железы существует несколько наследственных синдромов, которые связаны с повышенным риском развития заболевания. Молекулярно-генетическое тестирование на наличие этих синдромов показано в некоторых случаях для пациентов с семейной историей рака поджелудочной железы согласно рекомендациям американской ассоциации онкологов (NCCN). Такие синдромы сопровождаются следующими наследственными изменениями:   

• мутации в гене STK11;
• мутации в генах PRSS1, SPINK, CFTR;
• мутации в гене CDKN2A;
• мутации в генах MLH1, MSH2, MSH6;
• мутации в генах BRCA1, BRCA2.

Всем пациентам с местно-распространенным или метастатическим раком поджелудочной железы показано молекулярно-генетическое тестирование на потенциально значимые соматические мутации. К таким мутациям относятся: 

• перестройки ALK, NRG1, NTRK, ROS1, FGFR2 и RET;
• точечные мутации в генах BRAF, BRCA1/2, KRAS и PALB2;
• определение микросателлитной нестабильности (MSI), выявление дефицита системы ошибочно спаренных нуклеотидов (dMMR) или определение мутационной нагрузки опухоли (TMB).

Необходимость проведения конкретного молекулярно-генетического анализа определяет онколог, он же выдает направление на исследования. Сами исследования выполняются в генетических лабораториях, которые, как правило, находятся в структуре крупных центров. Отдельные лаборатории также могут оказывать данную услугу. Чтобы узнать, возможно ли в конкретном регионе РФ пройти то или иное исследование бесплатно, можно проверить наличие данного теста в постановлении Правительства РФ о программе государственных гарантий. Подробнее о том, как пройти молекулярно-генетическое исследование, можно узнать в этой статье. 

Какие схемы таргетной терапии применяются?

Для местно-распространенного рака поджелудочной железы (III стадия) в первой линии возможно применение схемы эрлотиниб+гемцитабин (в рекомендациях NCCN не является первоочередной схемой выбора, в российских рекомендациях РФ схема не является рекомендованной к применению).

В первой линии метастатического рака поджелудочной железы в зависимости от клинического статуса (общего состояния пациента и его самочувствия) рекомендовано применение следующих препаратов и схем:

• дабрафениб+траметиниб – при наличии BRAF V600E мутации (показано в рекомендациях NCCN, отсутствует в рекомендациях РФ);
• пембролизумаб – при MSI-H, dMMR, или TMB-H [≥10 mut/Mb] (показан для применения согласно рекомендациям NCCN, в РФ рекомендован только для второй линии терапии);
• ларотректиниб – при наличии транслокаций генов NTRK (показан в рекомендациях NCCN, отсутствует в рекомендациях РФ);
• энтеректиниб – при наличии транслокаций генов NTRK (показан в рекомендациях NCCN, отсутствует в рекомендациях РФ);
• эрлотиниб+гемцитабин (показан в рекомендациях NCCN, однако не является схемой выбора, отсутствует в рекомендациях РФ).

В поддерживающем режиме после химиотерапии с препаратами платины и при наличии мутаций в генах BRCA1, BRCA2 применяются: 

• олапариб (показан для применения согласно рекомендациям NCCN, а также рекомендациям РФ);
• рукапариб (показан в рекомендациях NCCN, однако не является схемой выбора; отсутствует в рекомендациях РФ).

Для второй линии терапии также в зависимости от состояния пациента рекомендованы следующие опции таргетной и иммунотерапии:

Преимущественно* рекомендованы: 

• энтеректиниб – при наличии транслокаций генов NTRK (показан в рекомендациях NCCN, отсутствует в рекомендациях РФ);
• ларотректиниб – при наличии транслокаций генов NTRK (показан в рекомендациях NCCN, отсутствует в рекомендациях РФ);
• пембролизумаб – при MSI-H, dMMR, или TMB-H [≥10 mut/Mb] (показан для применения согласно рекомендациям NCCN, а также рекомендациям РФ).

* некоторые препараты рекомендованы в большей степени, нежели другие, ввиду того, что не все препараты изучены одинаково хорошо для определенных случаев (в данном контексте – в лечении рака поджелудочной железы), а также по причине того, что в клинических исследованиях одни препараты показывают себя лучше других.

Также могут быть использованы:

• дабрафениб+траметиниб – при наличии BRAF V600E мутации (показан в рекомендациях NCCN, отсутствует в рекомендациях РФ); 
• селперкатиниб – при наличии транслокаций RET (показан в рекомендациях NCCN, отсутствует в рекомендациях РФ);
• адаграсиб – при наличии мутации G12C в гене KRAS (показан в рекомендациях NCCN, отсутствует в рекомендациях РФ);
• сотарасиб – при наличии мутации G12C в гене KRAS (показан в рекомендациях NCCN, отсутствует в рекомендациях РФ);
• достарлимаб – при MSI-H, dMMR, или TMB-H [≥10 mut/Mb] (показан в рекомендациях NCCN, отсутствует в рекомендациях РФ);
• ниволумаб+ипилимумаб – если TMB-H [≥10 mut/Mb] (показан в рекомендациях NCCN, отсутствует в рекомендациях РФ).

Эрлотиниб+гемцитабин – комбинация таргетного препарата эрлотиниб (тирозинкиназный ингибитор EGFR) с препаратом химиотерапии – гемцитабином. Для применения эрлотиниба наличие мутаций в гене EGFR не является обязательным. В исследовании среднее время продолжительности жизни от начала лечения пациентов, получавших гемцитабин+эрлотиниб, было немного больше, чем у пациентов, получавших только гемцитабин (6,24 месяца и 5,91 месяц соответственно). Однако токсичность комбинации препаратов была значительно выше в сравнении с применением только гемцитабина. Поэтому в рекомендациях NCCN данная схема не указана в графе “преимущественно рекомендовано”, а в рекомендациях РФ данная схема и вовсе отсутствует. 

Дозы и длительность применения: эрлотиниб – 100 мг в виде таблеток, 1 раз в день, ежедневно. Гемцитабин – 1000 мг/м2 в виде раствора, который вводится в вену с помощью капельницы в 1-й, 8-й, 15-й день – циклом продолжительностью 28 дней. Длительность применения – до прогрессирования (когда препарат перестает работать, и опухоль начинает снова расти) или непереносимой токсичности (когда терапия приносит больший вред в виде побочных эффектов, чем пользу). 

Наиболее частыми побочными эффектами, возникающими при лечении, были: сыпь, диарея, мукозит (поражение слизистых оболочек полости рта), нейтропения (снижение нейтрофилов в крови), тромбоцитопения (снижение тромбоцитов в крови).

Cелперкатиниб (зарегистрирован в РФ) – препарат для лечения опухолей с траслокациями RET (встречается в 0,6% случаев рака поджелудочной железы). Для пациентов с этим заболеванием он показал эффективность в исследовании, где у 54% пациентов с раком поджелудочной железы наблюдалось уменьшение опухоли, а средняя продолжительность “эффективной работы” препарата (времени, когда опухоль была под контролем) было больше 14,9 месяцев.  

Дозы и длительность применения:

• пациенты с весом 50 кг и больше: таблетки 160 мг два раза в день (каждые 12 часов);
• пациенты с весом меньше 50 кг: таблетки 120 мг два раза в день.

Применять до прогрессирования (когда препарат перестает работать, и опухоль начинает снова расти) или непереносимой токсичности (когда терапия приносит больший вред в виде побочных эффектов, чем пользу).

Побочные эффекты: наиболее часто встречаются артериальная гипертензия, повышение уровней АЛТ, АСТ печени, аллергические реакции, кровотечения. 

KRAS-ингибиторы 

Соторасиб (зарегистрирован в РФ) – препарат для лечения опухолей с мутацией в гене KRAS G12C (встречается в 1,3% случаев рака поджелудочной железы). В исследовании представлены данные о наблюдении за 38 пациентами с этим диагнозом. Средняя продолжительность лечения составила 4,1 месяца, у восьми пациентов удалось увидеть уменьшение опухоли, а держать заболевание под контролем получилось в 84% случаев. 

Дозы и длительность применения: в виде таблеток 960 мг один раз в день. Применять до прогрессирования (когда препарат перестает работать, и опухоль начинает снова расти) или непереносимой токсичности (когда терапия приносит больший вред в виде побочных эффектов, чем пользу).

Побочные эффекты: наиболее часто встречаются диарея, миалгия, тошнота, утомляемость, повышение активности трансаминаз. Также иногда встречаются плевральный выпот, тромбоэмболии. 

Важно иметь в виду, что этот препарат перерабатывается печенью с помощью фермента CYP3A4. Некоторые другие препараты и продукты (например, грейпфрут) также перерабатываются с помощью этого фермента. Если несколько таких веществ одновременно попадут в организм, они не смогут быть одинаково хорошо переработанными – в таком случае препарат не будет работать правильно. Поэтому следует избегать применение соторасиба в сочетании с подобными препаратами и продуктами.

Также к KRAS-ингибиторам относится адаграсиб (не зарегистрирован в РФ). Он показал свою эффективность в недавних исследованиях для пациентов с солидными (плотными) опухолями и с мутацией G12C в гене KRAS. У пациентов наблюдались уменьшение опухоли или приостановка ее роста в 33-42% случаев. Также в исследовании KRYSTAL-1 наблюдалось увеличение продолжительности жизни с момента начала терапии до 8 месяцев (против 5 месяцев при стандартной химиотерапии). 

NTRK-ингибиторы 

Ларотректиниб (зарегистрирован в РФ) – применяется для лечения опухолей с перестройками генов NTRK (встречается в 0,3% случаев рака поджелудочной железы). Препарат показал эффективность в исследовании для солидных опухолей различных локализаций, в том числе, и при раке поджелудочной железы. У 79% пациентов наблюдалось уменьшение опухоли, полное исчезновение очагов (16%) или приостановка роста опухоли. 

Дозы и длительность применения: в виде таблеток 100 мг 2 раза в день. Применять до прогрессирования (когда препарат перестает работать, и опухоль начинает снова развиваться) или непереносимой токсичности (когда терапия приносит больший вред в виде побочных эффектов, чем пользу).

Важно иметь в виду, что этот препарат перерабатывается печенью с помощью фермента CYP3A4. Некоторые другие препараты и продукты (например, грейпфрут) также перерабатываются с помощью этого фермента. Если несколько таких веществ одновременно попадут в организм, они не смогут быть одинаково хорошо переработанными – в таком случае препарат не будет работать правильно. Поэтому следует избегать применение соторасиба в сочетании с подобными препаратами и продуктами.

Побочные эффекты: наиболее часто встречаются утомляемость, повышение уровня АЛТ и АСТ печени, запор, головокружение, анемия, рвота, тошнота и миалгия.

Энтректиниб (зарегистрирован в РФ) – еще один ингибитор NTRK. Данные трех испытаний фазы 1-2 (ALKA-372-001, STARTRK-1 и STARTRK-2) показали, что контроль за заболеванием (уменьшение опухоли или отсутствие ее роста) наблюдался более чем в половине случаев (57,4%), а время “эффективной работы” препарата (до момента развития рецидива) составило в среднем 10,4 месяца. По результатам исследования ROCHE в 75% случаев рака поджелудочной железы удалось добиться уменьшения, полного исчезновения или приостановки роста опухоли. 

Дозы и длительность применения: в виде таблеток 600 мг 1 раз в сутки. Применять до прогрессирования (когда препарат перестает работать, и опухоль начинает снова развиваться) или непереносимой токсичности (когда терапия приносит больший вред в виде побочных эффектов, чем пользу).  

Важно иметь в виду, что этот препарат перерабатывается печенью с помощью фермента CYP3A4. Некоторые другие препараты и продукты (например, грейпфрут) также перерабатываются с помощью этого фермента. Если несколько таких веществ одновременно попадут в организм, они не смогут быть одинаково хорошо переработанными – в таком случае препарат не будет работать правильно. Поэтому следует избегать применение соторасиба в сочетании с подобными препаратами и продуктами.

Побочные эффекты: наиболее часто встречаются проявления застойной сердечной недостаточности (одышка, кашель, отеки), спутанность сознания, изменения настроения, ухудшение памяти, галлюцинации, миалгия, повышение уровня АЛТ и АСТ, повышение уровня креатинина, запор.

BRAF-, MEK-ингибиторы

Дабрафениб+траметиниб (зарегистрированы в РФ) – эта комбинация применяется для лечения пациентов с наличием мутации V600E в гене BRAF. Данная схема показала свою эффективность в виде уменьшения, приостановки роста или полного исчезновения опухоли, а также в виде увеличения продолжительности ответа опухоли на терапию (времени до момента развития заболевания вновь) в подгрупповом анализе в двух исследованиях. Однако частота встречаемости мутации V600E в гене BRAF при раке поджелудочной железы составляет 0,38% среди всех случаев заболевания, поэтому большие исследования этой подгруппы пациентов пока не проводились. 

Дозы и длительность применения: в виде таблеток дабрафениб 150 мг 2 раза в день, траметиниб 2 мг 1 раз в день. Применять до прогрессирования (когда препарат перестает работать, и опухоль начинает снова развиваться) или непереносимой токсичности (когда терапия приносит больший вред в виде побочных эффектов, чем пользу).

Побочные эффекты: наиболее часто встречаются нейтропения (снижение уровня нейтрофилов в крови), снижение аппетита, артериальная гипертензия, головокружение, сыпь, зуд. 

PARP-ингибиторы 

Олапариб (зарегистрирован в РФ) – применяется при наличии герминальных (наследственных) мутаций в генах BRCA 1/2 (встречается в 5-10% (BRCA2) и около 1% (BRCA1) случаев рака поджелудочной железы). Его эффективность была показана в исследованиях в качестве поддерживающей терапии (после основного лечения) после химиотерапии с препаратами платины. У 36,4% пациентов на такой терапии в течение 6 месяцев не наблюдалось развития рецидива, а средний показатель продолжительности жизни с момента лечения составил 9,8 месяцев.

Дозы и длительность применения: в виде таблеток 400 мг 2 раза в сутки. Применять до прогрессирования (когда препарат перестает работать, и опухоль начинает снова расти) или непереносимой токсичности (когда терапия приносит больший вред в виде побочных эффектов, чем пользу). 

Побочные эффекты: анемия, нейтро-, лимфо-, тромбоцитопения (снижение уровня гемоглобина, нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов в крови, соответственно), снижение аппетита, головная боль, головокружение, изменение вкуса, тошнота, рвота, диарея, утомляемость.

Рукапариб (не зарегистрирован в РФ) – в отличие от олапариба применяется для пациентов с соматическими (приобретенными в течение жизни; распространенность при раке поджелудочной железы до 9%) или герминальными (врожденными, переданными от родителей по наследству) мутациями BRCA 1/2, а также с мутациями в гене PALB2 (распространенность при раке поджелудочной железы до 1-4,9%). В исследовании препарат  продемонстрировал эффективность для метастатического рака поджелудочной железы: в 41% случаев наблюдалось уменьшение размера, приостановка роста или полное исчезновение опухоли, а также в 66% удалось добиться контроля заболевания. 

Дозы и длительность применения: в виде таблеток 600 мг 2 раза в сутки. Применять до прогрессирования (когда препарат перестает работать, и опухоль начинает снова расти) или непереносимой токсичности (когда терапия приносит больший вред в виде побочных эффектов, чем пользу).

Побочные эффекты: анемия (снижение уровня гемоглобина), тошнота, повышение уровня АЛТ, АСТ, утомляемость, тромбоцитопения (снижение уровня тромбоцитов) и изменение вкуса.

Какие иммунотерапевтические препараты применяются? 

Пембролизумаб – анти PD-1 препарат, применяется у пациентов с высоким уровнем MSI (MSI-H) (встречается в примерно 1-2% случаев рака поджелудочной железы). Пембролизумаб является наиболее изученным препаратом иммунотерапии в лечении этого заболевания. Он показал свою эффективность в исследовании KEYNOTE-158 для пациентов с раком поджелудочной железы. Особенно эффективна данная терапия будет для пациентов с синдромом Линча. 

Дозы и длительность применения: 200 мг в виде раствора, который вводится в вену с помощью капельницы 1 раз в 21 день. Применять до прогрессирования (когда препарат перестает работать, и опухоль начинает снова развиваться) или непереносимой токсичности (когда терапия приносит больший вред в виде побочных эффектов, чем пользу).

Побочные эффекты: сыпь, повышение температуры, артралгии, диарея, а также состояния, вызванные аутоиммунными реакциями (когда иммунная система атакует собственные клетки организма): тиреоидит, пневмонит, колит, гепатит и др.

Другие препараты и комбинации иммунотерапии также рекомендованы для лечения рака поджелудочной железы, однако в настоящее время они еще проходят ряд исследований. К таким препаратам относятся достарлимаб и комбинация ниволумаб+ипилимумаб. 

Как получить лечение этими методами?

Лечение назначает лечащий врач-онколог. Большинство из вышеперечисленных препаратов имеют регистрацию в Российской Федерации. Лечение в стационарных условиях или условиях дневного стационара подразумевает обеспечение лекарственными средствами пациента больницей. В случае амбулаторного лечения пациент может также получать лекарственные препараты из списка жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (Приложение 1 к Распоряжению Правительства РФ от 12.10.2019 г. №2406-р) бесплатно. Подробнее о том, какие права имеет пациент в РФ, в том числе, на получение лекарственных средств, можно почитать здесь.

Выводы 

• Для персонализированного подхода всем пациентам с раком поджелудочной железы показано молекулярно-генетическое тестирование.
• Таргетная и иммунотерапия терапия показаны для лечения определенных групп пациентов с местно-распространенными и метастатическими формами рака поджелудочной железы.
• Таргетная и иммунотерапия позволят некоторым группам пациентов продлить продолжительность жизни и улучшить ее качество.

Что еще почитать? 

• Рекомендации для пациентов NCCN (на английском языке).
• Материал по таргетной терапии для пациентов от American Cancer Society (на английском языке).
• Материал по иммунотерапии от института изучения рака (на английском языке).