Синдром дефицита репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (CMMRD)

Синдром дефицита репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (constitutional mismatch repair deficiency syndrome, CMMRD) – это редкий наследственный синдром. При нем наблюдается повышенный риск развития злокачественных опухолей.

Встречается с частотой примерно 1:1 000 000 детей. 

Система репарации ошибочно спаренных нуклеотидов отвечает за точность передачи генетической информации. Функция этой системы заключается в устранении ошибок в ДНК, которые могут возникать при делении клеток. К генам этой системы относятся PMS2, MSH6, MLH1 и MSH2. При возникновении мутаций в этих генах функция этой системы нарушается, и в ДНК накапливается много “неисправленных ошибок” – мутаций. В результате у детей развиваются онкологические заболевания. ​​

Как наследуется синдром?

Чтобы понять, как наследуется CMMRD, необходимо упомянуть о синдроме Линча. 

Синдром Линча – это синдром предрасположенности к развитию злокачественных новообразований во взрослом возрасте, передающийся по аутосомно-доминантному типу (то есть достаточно одного измененного гена, полученного от родителя, чтобы заболевание проявилось). Синдром Линча, как и CMMRD, вызван врожденными мутациями в генах системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов. Он развивается при наличии мутации в одном участке гена. 

Для развития же CMMRD необходимо наличие мутаций в обоих участках гена (то есть у обоих родителей), так как синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Клинические проявления и характерные опухоли 

Типы рака, которые чаще всего возникают при CMMRD:

• опухоли ЦНС (особенно глиомы высокой степени злокачественности);
• онкогематологические заболевания (неходжкинские лимфомы и острые лейкозы);
• опухоли ЖКТ (полипы, колоректальный рак). 

Опухоли разных типов могут возникать как одновременно, так и в разное время. 

При CMMRD высока вероятность перерождения доброкачественных опухолей в злокачественные. Так, например, глиомы низкой степени злокачественности со временем трансформируются в глиомы высокой степени злокачественности, а из доброкачественных полипов кишечника может возникать колоректальный рак.  

Другой характерный признак CMMRD — кожные проявления в виде множественных пятен с нечеткими границами, которые похожи на пятна цвета “кофе с молоком”. Из-за этого синдром легко спутать с нейрофиброматозом 1 типа. 

Диагностика

Средний возраст при постановке диагноза CMMRD составляет примерно 9 лет.

Подтвердить диагноз можно только молекулярно-генетическими методами. Для того, чтобы заподозрить заболевание, необходимо знать о его возможных признаках. Европейским консорциумом “Care for CMMRD” была разработана система оценки клинических критериев, которые помогают предположить диагноз CMMRD и направить пациента на дообследование. Вот некоторые из них:  

• опухоли, характерные для синдрома Линча, появившиеся в возрасте младше 25 лет;
• глиомы высокой степени злокачественности, появившиеся в возрасте младше 25 лет;
• Т-клеточные лимфомы, появившиеся в возрасте младше 18 лет;
• клинический диагноз нейрофиброматоза 1 типа или множественные пятна цвета “кофе с молоком” по всему телу;
• диагноз синдрома Линча у родственников первой и/или второй линии;
• кровное родство родителей.

Данные критерии оцениваются не по отдельности, а все вместе.  

Скрининг

Если у ребенка установлен диагноз CMMRD, очень важно регулярно проводить скрининг. По данным исследований это позволяет диагностировать опухоли на ранних стадиях и в итоге улучшать выживаемость пациентов. Скрининг включает: 

• МРТ головного мозга – с момента постановки диагноза каждые 6 месяцев;
• МРТ всего тела – с возраста 6 лет каждый год;
• общий анализ крови – с 1 года каждые 6 месяцев;
• УЗИ брюшной полости – с 1 года каждые 6 месяцев; 
• эндоскопическое исследование ЖКТ – с 4-6 лет каждый год;
• гинекологическое исследование – с 20 лет каждый год.

CMMRD имеет неблагоприятный прогноз, а опухоли, возникающие на фоне этого синдрома, тяжело поддаются лечению. Раннее выявление опухолей и проведение регулярного скрининга улучшает прогноз для таких пациентов.

Выводы

• CMMRD – крайне редкий синдром предрасположенности к злокачественным новообразованиям, который проявляется в детском возрасте. 
• Этот синдром имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и передается детям от родителей, у которых есть синдром Линча. 
• Наиболее часто при CMMRD встречаются глиомы высокой степени злокачественности, Т-клеточные лимфомы, колоректальный рак. 
• Диагноз может быть заподозрен на основании клинических данных, но подтверждается только молекулярно-генетическими методами.
• В настоящее время разработан эффективный скрининг для раннего выявления опухолей, вызванных синдромом CMMRD.

Что еще почитать?

Общая информация про CMMRD для пациентов и их родителей (на английском языке).