Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром

Что такое Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (ХЛП)?

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (ХЛП)  или болезнь Дункана – редкое генетическое заболевание (от 1 до 3 случаев на 1 млн новорожденных). ХЛП вносит нарушения в работу иммунитета, создавая первичный иммунодефицит. 

При правильной работе иммунной системы инфекция (чаще всего вызванная вирусом Эпштейна-Барр) протекает бессимптомно или вызывает инфекционный мононуклеоз. У пациентов с синдромом ХЛП вирус Эпштейна-Барр может вызвать слишком сильную активацию иммунной системы, угрожающую жизни.

Причиной развития ХЛП являются мутации в генах SH2D1A или XIAP. Эти гены отвечают за выработку белков, которые регулируют работу клеток иммунной системы. Мутации в этих генах приводит к нарушению клеточного иммунитета. Производится низкое количество NK-клеток (естественных киллеров), что приводит к неэффективному ответу на инфицирование вирусом Эпштейн-Барр.

В большинстве случаев этот синдром вызван мутацией гена SH2D1A, который отвечает за правильную работу белка SAP (в таком случае заболевание классифицируют как ХЛП1). Этот белок принимает участие в процессе активации лимфоцитов: передает им сигнал “начать действовать” в случае появления инфекции. “Поломка” в гене SH2D1A приводит к слишком бурной реакции иммунной системы – бесконтрольному делению лимфоцитов – что в свою очередь приводит к жизнеугрожающим последствиям.

Также развитие синдрома ХЛП может быть вызвано мутацией гена XIAP (ХЛП2), который отвечает за выработку одноименного белка XIAP. Этот белок регулирует процесс запрограммированной клеточной гибели (апоптоза), необходимой для удаления старых или поврежденных клеток из организма. Поломка в гене приводит к избыточном апоптозу NK-лимфоцитов (важного элемента иммунной системы), что ведет к накоплению инфицированных клеток и системному воспалению.

Как наследуется синдром ХЛП?

Дефектные гены, приводящие к развитию этого синдрома, располагаются на половой Х-хромосоме. ХЛП наследуется по X-сцепленному рецессивному типу наследования – это означает, что заболевание развивается только у мальчиков, но девочки могут быть носителям мутации.

Если мать является переносчиком мутации, то вероятность ее передачи при каждой беременности составляет 50%.

Типичные клинические проявления

Наиболее типичными клиническими проявлениями синдрома ХЛП являются инфекционный мононуклеоз, гипогаммаглобулинемия и лимфомы.

Средний возраст появления первых симптомов – 2,5 года. После инфицирования вирусом Эпштейна-Барр у ребенка с синдромом ХЛП развивается тяжелый инфекционный мононуклеоз. Он сопровождается сильной лихорадкой, выраженным тонзиллитом, увеличением лимфатических узлов, печени и селезенки. При прогрессировании заболевания могут развиться тяжелый гепатит и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. 

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – это опасное для жизни пациента заболевание, которое вызвано нарушением регуляции иммунного ответа. Может проявляться длительной лихорадкой, увеличением печени, селезенки и лимфоузлов, дефицитом клеток крови, повреждением почек, отеками, кровотечениями, желтухой, судорогами и др.

Примерно у трети мальчиков с ХЛП развивается гипогаммаглобулинемия – понижение уровня антител в крови. Антитела (иммуноглобулины) — это белки, которые прикрепляются к специфическим чужеродным клеткам, помечая их для уничтожения. Дети с гипогаммаглобулинемией склонны к повторяющимся инфекциям.

Редкими проявлениям XЛП являются апластическая анемия, васкулит, а также при ХЛП2 – колит.

Характерные опухоли

Пациенты с ХЛП1 по сравнению с общей популяцией имеют значительно более высокий риск развития лимфом (группы злокачественных опухолей из В-лимфоцитов). Вероятность их возникновения в течение жизни – 30%. 

Лимфомы, наблюдаемые при ХЛП1, – это обычно В-клеточные неходжкинские лимфомы. Особенно часто встречается лимфома Беркитта. Такие лимфомы, в основном, возникают за пределами лимфатической системы; примерно в 75% случаев — в илеоцекальной области (месте перехода тонкой кишки в толстую). Другие возможные локализации включают ЦНС, печень, почки. 

Как подтверждается диагноз?

Наличие синдрома можно заподозрить по группе симптомов, характерных для ХЛП. Стандартный метод для подтверждения диагноза – генетическое тестирование. Генетическое обследование пациента и членов его семьи необходимо как для окончательного подтверждения диагноза, так и для проведения семейного консультирования и пренатальной диагностики (поиска возможных нарушений внутриутробного развития плода). 

Для поиска мутаций в генах используются молекулярно-генетические методы исследования. Иногда также используют проточную цитометрию для оценки экспрессии белков SAP и XIAP.

Возможность скрининга 

Онкологического скрининга для пациентов с ХЛП не разработано. Пациенты с диагностированным синдромом должны находиться под регулярным наблюдением специалистов и быть тщательно обследованы при появлении признаков лимфопролиферативных заболеваний (лимфом). 

Выводы

• Х-лимфопролиферативный синдром – это редкий первичный иммунодефицит, при котором нарушается реакция иммунной системы в ответ на вирусную инфекцию, чаще всего вызванную вирусом Эпштейна-Барр. 
• ХЛП вызван генетической мутацией. Болезнь может передаваться от родителей к детям по Х-сцепленному рецессивному типу наследования.
• Клинические проявления ХЛП разделяются на три основные группы: гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, гипогаммаглобулинемия и лимфомы.
• Наличие ХЛП можно заподозрить по наличию клинических симптомов. Окончательный диагноз устанавливается после генетического тестирования. 

Что еще почитать?

• Буклет о Х-лимфопролиферативном синдроме для пациентов (на английском языке).