WT1-ассоциированные синдромы

WT1-ассоциированные синдромы – это заболевания, связанные с изменениями в гене WT1 (Wilms tumour gene – ген опухоли Вильмса), который находится на 11 хромосоме и участвует в регуляции формирования почек, яичников и яичек. Они проявляются нарушениями работы мочеполовой системы (почек и половых желез) и повышают вероятность развития опухоли почек – нефробластомы.

WT1-ассоциированные синдромы включают: WAGR-синдром, синдром Дениса-Драша, синдром Фрейзера. 

Диагноз ставится на основании клинических данных и подтверждается обнаружением дефекта в гене WT1.

Синдром WAGR

Синдром WAGR – это наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. То есть заболевание развивается, если хотя бы одна копия гена из двух будет дефектной. Частота возникновения синдрома 1:500 000-1:1 000 000. У людей с синдромом WAGR отсутствует одна рабочая копия гена WT1. 

Типичные клинические проявления

Люди с синдромом WAGR могут иметь один или несколько из этих симптомов:

• Аниридия: потеря части или всей цветной части глаза (радужной оболочки). Это ведет к снижению остроты зрения и светобоязни. Такое явление наблюдается у большинства людей с синдромом WAGR. Также могут быть другие проблемы с глазами: помутнение хрусталика глаз (катаракта), повышение давления в глазах (глаукома) и непроизвольные движения глаз (нистагм).
• Дефекты половых органов и мочевыводящей системы. В основном наблюдаются у мальчиков: у них может быть крипторхизм (неопущение яичек в мошонку) или состояние, известное как гипоспадия (мочеиспускательное отверстие расположено на нижней стороне полового члена вместо кончика). У девочек могут отсутствовать функционирующие яичники, а матка иметь двурогую форму, что затрудняет течение беременности.
• Нефробластома (опухоль Вильмса) возникает у 45-60% людей с синдромом WAGR.
• Терминальная стадия почечной недостаточности, которая может развиваться со временем. Обычно функция почек сильнее нарушена у пациентов, которые лечились от опухоли Вильмса.
• Интеллектуальные нарушения и отклонения в поведении. Эти признаки могут включать в себя: СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности), тревожное и обсессивно-компульсивное расстройства. В ряде случаях люди с синдромом WAGR могут не иметь интеллектуальных и поведенческих нарушений.
• В некоторых случаях пациенты с синдромом WAGR страдают ожирением. Это может быть связано с изменениями в гене BDNF, который расположен на 11 хромосоме, как и ген WT1.

Вероятность наследования

Большинство случаев синдрома WAGR не передаются по наследству. Как правило, изменения в гене происходят случайно во время формирования половых клеток (яйцеклеток или сперматозоидов) или на ранних стадиях внутриутробного развития. 

В редких случаях передача по наследству возможна. Поэтому при подозрении на WAGR или при его подтверждении пациентам требуется консультация генетика.

Синдром Дениса-Драша

Синдром Дениса-Драша – наследственное заболевание, которое также передается по аутосомно-доминантному типу. Синдром характеризуется заболеваниями почек, которые начинаются с первых месяцев жизни. Это часто приводит к развитию почечной недостаточности в детском возрасте. 

Точная частота возникновения синдрома неизвестна. Есть данные по меньшей мере о 200 людях с этим синдромом.

Типичные клинические проявления

Люди с синдромом Дениса-Драша имеют несколько симптомов:

• Риск развития опухоли Вильмса – 90%. В среднем опухоль Вильмса развивается в возрасте 18 месяцев.
• Аномалии развития половых органов, чаще – интерсекс-вариации (половые органы мальчиков более схожи с половыми органами девочек). У девочек аномалий не отмечается.
• Высокий риск развития гонадобластомы (опухоли из клеток репродуктивных органов).
• Развитие почечной недостаточности в раннем возрасте.

Синдром Фрейзера 

Синдром Фрейзера – редкое заболевание, которое также вызвано мутацией в гене WT1. Оно наследуется аутосомно-доминантно. В научной литературе упоминаются около 50 пациентов с таким диагнозом. 

Типичные клинические проявления

У людей с этим синдромом могут быть следующие особенности: 

• Дефекты половых органов и мочевыводящей системы, чаще – интерсекс-вариации у мальчиков (как и в случае синдрома Дениса-Драша). У девочек обычно нет таких аномалий развития. Может быть отсутствие одной или обеих почек (агенезия почек).
• Риск развития опухоли Вильмса несколько выше, чем в популяции, но ниже, чем при других WT1-ассоциированных синдромах. У пациентов с этим синдромом также повышен риск развития гонадобластомы.
• Нефропатия (поражение почек, чаще – почечных клубочков), развитие гломерулосклероза (замещение функционирующей ткани почек на рубцовую), что ведет к развитию почечной недостаточности в будущем.

Скрининг 

Дети с WT1-ассоциированными синдромами должны регулярно проходить обследования для обнаружения возможной опухоли Вильмса, а также нарушений работы мочевыделительной системы. Обычно такое наблюдение включает:

• консультацию генетика – при подозрении или подтверждении наличия синдрома;
• регулярные осмотры педиатром;
• осмотр нефролога – с целью контроля почечной недостаточности;
• УЗИ почек: каждые три месяца до достижения возраста 8 лет (с целью обнаружения опухоли Вильмса на ранней стадии). При подозрении на опухоль следует делать более подробные изображения с помощью КТ или МРТ.

Выводы

• WT1-ассоциированные синдромы – это группа наследственных заболеваний, в основе которых лежит мутации в гене WT1.
• Эти синдромы характеризуются аномалиями в развитии мочеполовой системы, а также повышением риска развития опухолей (нефробластомы, гонадобластомы).
• Для пациентов с такими заболеваниями должно проводиться регулярное обследование, которое направлено на контроль клинических симптомов и раннее выявление опухолей. Такое наблюдение повышает шансы на успешное лечение.

Что еще почитать?

• О наследственных синдромах, связанных с возникновением опухолевых заболеваний у детей (на русском языке).
• О WT1-ассоциированных синдромах (на английском языке).
• О редких заболеваниях (Национальный институт здоровья США) (на английском языке).