Таргетная и эпигенетическая терапия ОМЛ

Примерно у 30% пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) развивается рецидив болезни. У части детей диагностируется рефрактерность заболевания (то есть нечувствительность опухолевых клеток к стандартной химиотерапии). В этом случае эффект от стандартного лечения минимальный, поэтому исследователи пытаются найти новые варианты лечения.

На опухолевых клетках ОМЛ — миелобластах — много молекул, которые могут быть мишенями для новых методов терапии — иммунотерапии, клеточной и таргетной терапии. На сегодняшний день эти методы редко используют у пациентов с первичным ОМЛ, но их могут использовать у детей с рецидивом или рефрактерной формой ОМЛ. 

Использование новых методов терапии может повысить шансы пациента на ремиссию. Еще одна цель такой терапии — уменьшить количество опухолевых клеток или минимальной остаточной болезни (МОБ) перед трансплантацией костного мозга (ТКМ). Такой метод еще называют bridge-терапией, то есть «мостиком», который делает возможным проведение ТКМ. Это важно, поскольку для большинства пациентов с рецидивом или рефрактерной формой ОМЛ трансплантация костного мозга — единственный шанс на достижение длительной ремиссии.

В этой статье перечислены возможные мишени и таргетные препараты для лечения ОМЛ у детей. Общую информацию о таргетной терапии можно прочитать в другой нашей статье.

FLT3-ингибиторы

Мутации в гене FLT3 — самые частые генетические поломки в опухолевых клетках при ОМЛ. Мутации этого гена встречаются примерно в 20-25% случаев ОМЛ у детей и связаны с неблагоприятным прогнозом — у пациентов чаще встречаются рефрактерные формы болезни, чаще развивается рецидив. На сегодняшний день разработаны препараты, которые могут прицельно действовать на эту мутацию и уничтожать опухолевые клетки.

В клинических исследованиях препарат сорафениб в комбинации со стандартной химиотерапией  продемонстрировал эффективность в лечении детей с первичным ОМЛ, а также пациентов с рецидивами и рефрактерными формами болезни. В настоящее время продолжаются исследования эффективности сорафениба в комбинации с другими препаратами в лечении ОМЛ у детей.

Мидостаурин показал свою эффективность в комбинации с химиотерапией при лечении ОМЛ с мутацией FLT3 (у взрослых пациентов). Препарат был исследован в лечении детей с рецидивом или рефрактерной формой ОМЛ, но не продемонстрировал выраженной эффективности. В настоящее время проводятся исследования по изучению эффективности мидостаурина в комбинации с химиотерапией у детей с первичным ОМЛ. 

Другие препараты этой группы, которые находятся в стадии исследований у детей с ОМЛ, — гилтеритиниб, лестауртиниб, квазартиниб.

Ингибиторы BCL2

Основной препарат группы BCL2-ингибиторов — венетоклакс. В сочетании с гипометилирующими агентами этот препарат продемонстрировал свою эффективность при лечении ОМЛ у взрослых пациентов, которым невозможно проводить химиотерапию. Сейчас эффективность венетоклакса активно исследуют в лечении детей с рецидивом или рефрактерными формами ОМЛ. По результатам ранних фаз клинических исследований, венетоклакс может быть эффективен у этой группы пациентов в сочетании с химиотерапией или c гипометилирующими препаратами. В другом исследовании показали возможность использования терапии с венетоклаксом как «мостик» к ТКМ.

Другие таргетные мишени

Другими потенциально эффективными мишенями в терапии детского ОМЛ могут быть мутации в генах KIT и MLL. Однако эффективность таргетных препаратов к этим мишеням — дазатиниба и пинометостата — в настоящее время не доказана, требуются дополнительные исследования.

Эпигенетические препараты

Это отдельная группа препаратов, механизм действия которых несколько отличается от классической таргетной терапии. При лейкозах опухолевые клетки останавливаются на одном этапе развития и не превращаются в нормальные зрелые клетки крови. Эпигенетические препараты не действуют на одну конкретную мишень опухолевой клетки, но могут заставлять мутировавшие опухолевые клетки «созревать», повышая их чувствительность к химиопрепаратам.

К этой группе относятся гипометилирующие препараты — азацитидин и децитабин. Эти лекарства доказали свою эффективность и применяются у взрослых пациентов, которым невозможно провести интенсивную химиотерапию. Гипометилирующие препараты в комбинации с химиопрепаратами могут быть потенциально эффективны у детей с рецидивом или рефрактерной формой ОМЛ. В настоящее время также проводится исследование эффективности этой группы препаратов у детей с первичным ОМЛ.

Другая группа эпигенетических препаратов — ингибиторы гистондеацетилазы, к которым относится вориностат. В одном исследовании была отмечена эффективность комбинации вориностата с децитабином и химиотерапией у детей с рецидивом или рефрактерной формой ОМЛ. Исследования эффективности этого препарата у детей с ОМЛ продолжаются.

Выводы

• В опухолевых клетках при ОМЛ есть много мишеней, на которые можно воздействовать таргетными препаратами.
• Группы лекарств, которые могут быть эффективны при детском ОМЛ: таргетные препараты — FLT3-ингибиторы и ингибиторы BCL2, а также гипометилирующие препараты — азацитидин и децитабин.
• На сегодняшний день таргетная терапия при ОМЛ у детей рутинно не применяется, но может быть вариантом лечения у пациентов с рецидивом или рефрактерной формой болезни.