Что такое острый миелоидный лейкоз?

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) – это злокачественное заболевание крови и костного мозга. При этом виде лейкоза бласты (опухолевые клетки) образуются из миелоидных клеток.

В норме миелоидные клетки развиваются (т.е. созревают) в лейкоциты, эритроциты  и тромбоциты. Подробнее прочитать про работу костного мозга и происхождение всех клеток крови можно в этой статье.

При ОМЛ опухолевые клетки заполняют костный мозг и нарушают производство других клеток крови. Кроме того, опухолевые клетки выходят из костного мозга и распространяются по организму, приводя к развитию проявлений заболевания.

Лейкоз является самым частым злокачественным заболеванием у детей и составляет 30% от всех опухолей. ОМЛ диагностируется примерно в 15% случаев от всех детских лейкозов. 

Что такое группы риска?

Для понимания, как будет протекать болезнь и как ее лучше лечить, используется разделение пациентов на группы риска. Группа риска – это разделение пациентов с диагнозом ОМЛ на несколько групп, которые различаются уровнем прогноза (от благоприятного к неблагоприятному). Разделение на группы риска позволяет не только понимать вероятность рецидива или полного излечения, но и назначать соответствующее лечение. Лечение согласно группам риска называется риск-адаптированной терапией: пациентам с менее благоприятным прогнозом назначается более интенсивное лечение.

На основании наличия различных генетических изменений в опухолевых клетках (мутаций), а также ответа на первый этап терапии, пациентов с ОМЛ разделяют на три группы риска: 

• низкий риск (наиболее благоприятный прогноз),
• промежуточный риск,
• высокий риск (наиболее интенсивное лечение).

Какие мутации встречаются при ОМЛ?

Термин “мутация” обозначает изменения в генах и хромосомах опухолевых клеток (по сравнению со здоровыми). У пациентов с ОМЛ встречаются разнообразные мутации, которые в той или иной степени влияют на прогноз и выбор лечения.

Наблюдение за пациентами позволило понять, что при некоторых мутациях лейкоз ведет себя более агрессивно (не поддается лечению, рецидивирует). Для того, чтобы достичь положительного эффекта при этих формах заболевания, необходимо проводить более интенсивное лечение. Таким образом, обнаружение таких мутаций и внедрение современных подходов к терапии (назначение более интенсивного лечения при высокой группе риска) позволило улучшить показатели выживаемости у пациентов с ОМЛ. 

Пациентам из группы высокого риска, помимо стандартной химиотерапии, для окончательного закрепления эффекта в первой ремиссии назначается трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови (ТГСК). Это позволяет снизить риск последующего рецидива. 

К части неблагоприятных мутаций относятся: 

• Моносомия или делеция 5 хромосомы, моносомия 7 хромосомы (моносомия означает отсутствие одной хромосомы из пары, делеция – потеря участка хромосомы).
• Транслокация между 6 и 9 хромосомами c формированием гена DEK-NUP214 (в научной литературе данные изменения обозначаются как t(6;9), где t  обозначает транслокацию, а цифры в скобках – номера хромосомом, между которыми происходит данный процесс).
• Нарушения на 3 хромосоме: инверсия или t(3;3).
• Образование в результате транслокации генов NUP98-NSD1, CBFA2T3A-GLIS2.
• Перестройки, вовлекающие ген KMT2A, расположенный на 11 хромосоме (транслокации с этим геном встречаются в 15-20% случаев детского ОМЛ, но с однозначно неблагоприятным прогнозом ассоциирована лишь часть из них, например, t (6;11), (10;11)).
• Активирующая мутация гена FLT3-ITD. Данная мутация чаще встречается в более позднем возрасте и редко встречается у детей до 10 лет. Относительно часто данная мутация наблюдается одновременно с перестройкой, сопровождающейся формированием гена NUP98-NSD1 (примерно 15% пациентов FLT3-ITD). Сочетание этих двух изменений приводит к более неблагоприятному прогнозу. Наличие данной мутации является потенциальной мишенью для таргетной терапии. 
• Более редкие мутации: t(16;21), t(7;12), RUNX1.
• Сложный кариотип – наличие 3-х и более цитогенетических изменений (например, моносомий или делеций).

Помимо перечисленных мутаций, к группе высокого риска относят пациентов с плохим ответом на первичное лечение.  

Существуют и “хорошие” мутации, ассоциированные с более благоприятным прогнозом: 

• t(8;21);
• инверсия 16 хромосомы;
• мутация генов NPM1 (без мутации FLT3-ITD), CEBPA (при нормальном кариотипе);
• t(15;17) c образованием гена PML-RARA. Эта транслокация является специфичной для острого промиелоцитарного лейкоза (М3) и требует проведения лечения по особому протоколу. 

Классификации ОМЛ

Важно! В этом разделе содержится информация о прогнозе, которая может быть чувствительной. Следует знать, что она основана на статистических данных о продолжительности жизни после лечения пациентов с определенным видом рака и не может расцениваться как индивидуальный прогноз. Предсказать, как будет развиваться болезнь, какой будет реакция на лечение,  произойдет ли рецидив, и если да, то как скоро — невозможно. Бывает так, что даже при неблагоприятном прогнозе ситуация меняется к лучшему, вопреки статистике.  Подробнее об этом читайте в статье «Плохие прогнозы не всегда сбываются»: колонка онколога о статистике и надежде».

FAB-классификация ОМЛ

Одна из первых комплексных классификаций была создана врачами из Америки, Франции и Великобритании. Данная классификация известна как классификация корпоративной группы FAB (по первым английским буквам стран, которые участвовали в ее создании). Найти ее можно по этой ссылке.  

Эта классификация разделяет ОМЛ на 8 различных подтипов – в зависимости от морфологии (строения и происхождения) опухолевых клеток под микроскопом: М0-М7 варианты. Каждый подтип несет информацию о конкретном типе клеток крови, из которых развился лейкоз, и на какой стадии они прекратили нормальное развитие (т.е. стали опухолевыми).  

Хотя морфологически выделяют 8 групп ОМЛ, зачастую они схожи и по проявлениям болезни (т.е. симптомам), и по риску рецидива, и по прогнозу в целом – за исключением трех случаев:

1. При подтипе М3 (острый промиелоцитарный лейкоз, ОПЛ) происходит формирование гена PML-RARA. Этот ген отправляет сигнал о прекращении созревания и развития клеткам-промиелоцитам. Именно эти клетки и являются опухолевыми при ОПЛ. Важной особенностью такого типа лейкоза является очень частое развитие сильных жизнеугрожающих кровотечений. Образование гена PML-RARA является одним из главных факторов, которые приводят к сбою в работе свертывающей системе крови (тем самым вызывая такие кровотечения). 

Терапия этого подтипа лейкоза значительно отличается от других подтипов и требует назначения специального препарата – ATRA (“полностью трансретиноевая кислота” или по-другому третиноин). Это лекарство принимается в таблетках и относится к таргетной терапии. Третиноин следует назначать еще при подозрении на ОПЛ. Этот препарат действует на рецепторы клеток промиелоцитов, заставляя их продолжать свой путь развития и созревания (т.е. возобновляет дифференцировку клеток). В этом и заключается его главное отличие от химиотерапии: третионин не убивает опухолевые клетки, а как бы делает их не опухолевыми. Несмотря на возможные тяжелые проявления со стороны работы системы свертывания крови, данный лейкоз при соответствующем лечении характеризуется благоприятным прогнозом. Вторым “необычным” препаратом, который иногда используется в лечении ОПЛ является триоксид мышьяка. Именно, ATRA и триоксид мышьяка являются ключевыми лекарствами, которые в отличие от стандартной химиотерапии в большей степени влияют на выздоровление при ОПЛ. 

2. Другое исключение – подтип М6: острый эритроидный лейкоз (встречается очень редко). При М6-варианте опухолевые клетки представлены клетками предшественниками эритроцитов (т.е. красных клеток крови). Он характеризуется неблагоприятным прогнозом. 
3. Подтип М7 – острый мегакариобластный лейкоз – характеризуется тем, что опухолевые клетки развиваются из клеток-предшественников тромбоцитов. Этот подтип характерен для пациентов с синдромом Дауна. У детей без синдрома Дауна М7-вариант характеризуется относительно неблагоприятным прогнозом. 

В связи с тем, что часть пациентов с М7 и все пациенты с М6 типами ОМЛ относятся к высокой группе риска, им помимо химиотерапии проводится ТГСК.

Классификация ВОЗ от 2022 года

В этой классификации (в отличие от FAB) используется дополнительная информация, полученная при помощи более высокотехнологичных методов диагностики –  молекулярно-генетических исследований.

Новая классификация основана на наличии тех или иных мутаций или перестроек в генах и хромосомах. Дело в том, что прогноз при ОМЛ может сильно отличаться от пациента к пациенту, и в большей степени определяется наличием/отсутствием определенных мутаций в опухолевых клетках. Образно говоря, существуют “хорошие” и “плохие” мутации. Если у ребенка с ОМЛ в опухолевых клетках “хорошая мутация”, то шансы на полное излечение выше, чем у ребенка с “плохой мутацией”.  

Также в данной классификации отдельно выделяются такие подтипы, как: 

• ОМЛ, ассоциированный с синдромом Дауна;
• ОМЛ после предшествующего лечения (в первую очередь – химиотерапии);
• ОМЛ, имеющий черты миелодисплазии (такие лейкозы еще по-другому называются “вторичными”);
• миелоидная саркома.  

Каждый из этих подтипов имеет свои особенности прогноза и лечения.  

Выводы  

• ОМЛ является злокачественным заболеванием крови и составляет 15% от всех лейкозов у детей.
• Бластные (опухолевые) клетки при ОМЛ развиваются из предшественников миелоидной линии дифференцировки.
• Согласно классификации группы FAB выделяют несколько морфологических подтипов ОМЛ.  На основании данной классификации в большинстве случаев нельзя разделить пациентов по их прогнозу и назначить риск-адаптированную терапию (за исключением острого промиелоцитарного лейкоза, для которого необходимо проводить специфический протокол лечения с добавлением ATRA и мышьяка, а также подтипов М6 и М7). 
• В новой классификации ВОЗ используются данные, полученные от молекулярно-генетических методов исследования. Они позволяют точнее определить прогноз заболевания и назначить соответствующее лечение.
• Существует ряд “плохих” мутаций, которые требуют проведения ТГСК для снижения риска рецидива заболевания. 

Что еще почитать?

• Статья, посвященная ОМЛ у детей от больницы Святого Иуды (на русском языке).
• Информация для родителей пациентов по ОМЛ (на английском языке).