Иммунотерапия в лечении острого лимфобластного лейкоза

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — самый частый тип лейкоза в детском возрасте. Это заболевание имеет хороший прогноз: выживаемость без рецидивов составляет около 90%. Однако у части пациентов болезнь имеет устойчивую к лечению (рефрактерную) форму. Также в ряде случаев развивается рецидив заболевания. 

Один из возможных методов лечения для таких пациентов — иммунотерапия. В этой статье описаны существующие возможности иммунотерапии детского ОЛЛ. Про общие принципы иммунотерапии написано в другой нашей статье.

На сегодняшний день разработаны иммунопрепараты для лечения ОЛЛ у детей — блинатумомаб и инотузумаб озогамицин. Эти препараты показали свою высокую эффективность. 

Блинатумомаб 

Существует несколько типов лейкоцитов, одним из них являются лимфоциты. При ОЛЛ опухолевые клетки представлены молодыми формами лимфоцитов – лимфобластами. Лимфоциты дополнительно делятся на В- и Т-лимфоциты. В зависимости от принадлежности опухолевых клеток выделяют В- и Т-линейный ОЛЛ.

На всех лейкоцитах находятся специальные вещества — антигены. По набору разных антигенов можно узнать точный тип лейкоцита и степень его зрелости. На В-лимфоцитах, в том числе, на опухолевых лимфобластах находится антиген CD19. На Т-лимфоцитах, которые способны уничтожать мутировавшие клетки, находится антиген CD3.

Блинатумомаб — лекарственный препарат из группы моноклональных антител, который может распознавать антиген CD19 на поверхности опухолевых В-лимфоцитов и антиген CD3 на поверхности Т-лимфоцитов. Когда препарат находит эти антигены, он связывается с ними и активирует Т-лимфоциты для уничтожения опухолевых В-лимфоцитов.

Блинатумомаб продемонстрировал хорошую эффективность в лечении детей с рецидивом и устойчивой к лечению формой В-ОЛЛ. В крупном клиническом исследовании было проведено сравнение эффективности и токсичности двух подходов к лечению: иммунотерапии с применением блинатумомаба и стандартной химиотерапии у детей с рецидивом В-ОЛЛ перед проведением аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ). По результатам исследования пациенты, которые получали блинатумомаб, чаще достигали МОБ-негативной ремиссии, у них реже развивался рецидив заболевания, было зарегистрировано меньше тяжелых осложнений.

На сегодняшний день препарат одобрен и может быть использован у детей и взрослых с CD19-позитивным В-линейным ОЛЛ при рецидиве или рефрактерной, то есть устройчивой к лечению форме болезни (CD-19 позитивный ОЛЛ — форма ОЛЛ, при которой на поверхности опухолевых клеток есть антиген CD19.) Иммунотерапия с применением блинатумомаба повышает шансы пациента с такой формой заболевания достигнуть полной ремиссии или уменьшить уровень МОБ. Попытка достижения МОБ-негативной ремиссии перед ТКМ очень важна. Поэтому иммунотерапию еще называют «мостиком» к ТКМ. Пациенты, которые находятся в МОБ-негативной ремиссии, имеют более высокие шансы на успешный результат ТКМ и выздоровление. 

Препарат не может быть использован у пациентов с Т-линейным ОЛЛ, поскольку на Т-лимфоцитах отсутствует антиген CD19. Иногда на В-лимфобластах также отсутствует данный антиген, что исключает возможность использования блинатумомаба. Такое редко бывает при первичном ОЛЛ, но может встречаться у пациентов с рецидивом заболевания, которые уже получали иммунотерапию блинатумомабом и/или CAR-T-клеточную терапию.

Курс лечения блинатумомабом представляет собой постоянное внутривенное введение препарата в течение 28 дней. Может потребоваться от одного до четырех курсов иммунотерапии – в зависимости от результатов лечения. 

Наиболее частые побочные эффекты: лихорадка, головная боль, инфекционные осложнения, снижение показателей общего анализа крови (лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов и гемоглобина), повышение ферментов печени. Наиболее серьезное осложнение — синдром выброса цитокинов, который проявляется лихорадкой с ознобом, одышкой, чувством слабости и головокружением, отеками. Осложнения могут возникать на любом этапе терапии, поэтому во время курса блинатумомаба ребенок обычно находится в стационаре, где проводится наблюдение за его состоянием и контроль анализов.

Инотузумаб озогамицин

Другой антиген, который находится на поверхности В-лимфоцитов — CD22. Инотузумаб озогамицин (IO) — препарат, который состоит из 2-х частей: моноклонального антитела, нацеленного на антиген CD22, и противоопухолевого лекарства — калихеамицина. При введении в организм препарат IO находит антиген CD22 на поверхности В-лимфобластов, связывается с ним и проникает внутрь опухолевой клетки. Таким образом препарат доставляет в нее калихеамицин, который повреждает ДНК лимфобласта. В результате этого опухолевая клетка умирает.

На сегодняшний день IO одобрен для лечения взрослых пациентов с рецидивом или рефрактерной формой CD22-позитивного ОЛЛ. По данным исследований IO также эффективен в лечении таких форм ОЛЛ у пациентов детского возраста. Применение IO у детей с рецидивом или рефрактерной формой ОЛЛ повышает шансы достигнуть полной клинико-гематологической ремиссии, МОБ-негативной ремиссии, а также позволяет снизить уровень МОБ перед планируемой ТКМ.

Курс IO представляет собой внутривенное введение препарата один раз в неделю в течение трех недель. Количество курсов терапии может варьировать от одного до пяти – в зависимости от результатов лечения. 

Самые частые побочные эффекты: повышение температуры, инфекционные осложнения, повышение ферментов печени, снижение показателей общего анализа крови. Кроме того, у части пациентов, которые получили терапию IO и прошли ТКМ, развивалось тяжелое поражение печени. Поэтому назначение лечения пациентам, которым впоследствии планируется проведение ТГСК, требует тщательного планирования.

Так же, как и блинатумомаб, IO не может быть использован у пациентов с T-линейным ОЛЛ или CD22-негативным ОЛЛ, при которых на В-лимфобластах отсутствует антиген CD22. В этих случаях на опухолевых клетках нет мишени для препарата. 

Иммунотерапия в лечении первичного ОЛЛ 

В настоящее время блинатумомаб и IO не используются рутинно в лечении первичного, то есть не рецидивного и не рефрактерного ОЛЛ. Это связано с тем, что эффективность иммунопрепаратов у детей с первичным ОЛЛ не была подтверждена в клинических исследованиях. Кроме того, имеет значение и высокая стоимость препаратов. Однако в некоторых ситуациях допускается применение блинатумомаба у детей с первичным ОЛЛ: например, у пациентов с тяжелой токсичностью на фоне химиотерапии, из-за чего продолжение стандартной терапии невозможно. Также проводятся исследования по примению блинатумомаба в качестве консолидирующей терапии у пациентов с первичным ОЛЛ.

Пациенты с повторными рецидивами ОЛЛ

Наиболее сложную группу представляют собой пациенты с сохраняющейся МОБ или рецидивом заболевания после проведенной ТКМ, CAR-T-клеточной терапии, иммунотерапии. Стандартов лечения для таких пациентов не существует, и схема лечения для них должна подбираться индивидуально. Возможными вариантами являются повторные курсы иммунотерапии, повторная ТКМ, а также совместное применение блинатумомаба с трансфузией донорских лимфоцитов.

Выводы

• На сегодняшний день разработаны эффективные иммунопрепараты для лечения В-линейного ОЛЛ у детей: блинатумомаб и инотузумаб озогамицин.
• Несмотря на высокую эффективность и относительно невысокую токсичность, на сегодняшний день эти препараты используются преимущественно у детей с рецидивом или рефрактерной формой В-ОЛЛ.
• Использование иммунопрепаратов позволяет достичь ремиссии ОЛЛ, в том числе, МОБ-негативной – это делает возможным проведение трансплантации костного мозга.
• Самые частые осложнения иммунотерапии ОЛЛ — повышение температуры, изменение лабораторных показателей крови, инфекционные осложнения

Что еще почитать и посмотреть?

• Наглядное видео о механизме работы блинатумомаба от Американского общества клинической онкологии (на английском языке).
• Про иммунотерапию детского ОЛЛ от Американского онкологического общества (на английском языке).