Таргетная терапия ОЛЛ

Что такое таргетная терапия?

Таргетная терапия (от английского слова «target» — мишень) — использование в лечении онкозаболеваний препаратов, способных прицельно воздействовать на измененные гены или белки опухолевых клеток.

Подробнее о таргетной терапии можно прочитать здесь.

Таргетные лекарства все чаще применяются в лечении лейкозов у детей, в первую очередь Ph+ОЛЛ и Ph-like ОЛЛ. Многочисленные исследования показали, что таргетная терапия позволяет повышать эффективность лечения и снижать интенсивность и токсичность стандартных схем химиотерапии.

В терапии детских ОЛЛ в основном используют ингибиторы тирозинкиназ, проводятся также исследования  по применению ингибиторов протеасом. 

Когда применяется таргетная терапия при ОЛЛ?

Таргетная терапия может применяться как в первой линии, так и при неэффективности стандартных схем лечения. Некоторые препараты используются в течение длительного времени. Применение таргетных лекарств возможно и после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови (ТГСК).

Таргетная терапия Ph+ОЛЛ

Наиболее распространенный пример таргетной терапии в лечении детского ОЛЛ — применение ингибиторов тирозинкиназ у пациентов с Ph+ОЛЛ.

Тирозинкиназы — ферменты, участвующие в передаче сигналов, росте и делении клеток. В случае Ph+ОЛЛ из-за слияния части гена BCR на 22-й хромосоме с геном ABL на 9-й хромосоме образуется онкоген BCR-ABL. В каждом гене закодирована инструкция по созданию определенного белка. На основе онкогена BCR-ABL синтезируется патологическая (не существующая в нормальных клетках) тирозинкиназа. Она, как положено такому ферменту, передает сигналы о росте и делении клеток, но делает это неправильно и превращает гемопоэтические (кроветворные) клетки в злокачественные. Их рост и выживаемость больше не зависят от цитокинов — специальных белков иммунной системы, отвечающих за взаимодействие между клетками.

Ингибиторы тирозинкиназ подавляют активность этого фермента в клетках с мутацией в гене BCR-ABL. Тем самым препятствуют делению опухолевых клеток. 

В лечении Рh+ОЛЛ используются  следующие препараты: 

• иматиниб, 
• дазатиниб, 
• нилотиниб, 
• понатиниб.

Выбор таргетного препарата

Существует несколько поколений ингибиторов тирозинкиназ. Иматиниб был открыт первым и чаще всего назначается в лечении детей, так как он эффективен для большинства пациентов и хорошо ими переносится. Однако у некоторых больных в ходе терапии может развиться непереносимость или лечение не приносит нужного результата. Одна из возможных причин неэффективности — резистентность (невосприимчивость) к  препарату, которая может быть вызвана какой-то дополнительной мутацией. В таких случаях врачи заменяют иматиниб на препарат следующего поколения, например, дазатиниб.

Побочные эффекты

Возможные побочные эффекты от применения таргетных препаратов — диарея, тошнота, мышечные боли, усталость и кожная сыпь. Как правило, они протекают в легкой форме и переносятся легче, чем осложнения химиотерапии. 

Кроме того, часто наблюдаются:

• снижение количества лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов,
• повышение риска развития инфекций, прежде всего бактериальных,
• отеки, обусловленные возможной кардиотоксичностью препаратов, 
• повышенный риск кровотечений.

Таргетные препараты могут замедлить рост ребенка, особенно если используются до наступления половой зрелости.

Таргетная терапия Ph-like ОЛЛ

Ph-like ОЛЛ — другая подгруппа ОЛЛ, с такими же генетическими особенностями опухолевых (бластных) клеток, как при Ph+ОЛЛ, но без формирования онкогена BCR-ABL.

Из-за сходства молекулярно-генетических особенностей для лечения Ph-like ОЛЛ иногда можно применять ингибиторы тирозинкиназ.

При некоторых видах Ph-like ОЛЛ повышена активность сигнальной системы янус-киназы (JAK)/сигнального белка-трансдуктора и активатора транскрипции (STAT). Это другой механизм образования опухолевых клеток. На этот сигнальный путь воздействует ингибитор янус-киназ 1-го и  2-го типов — препарат руксолитиниб.

Применение руксолитиниба у детей с ОЛЛ пока не стало стандартом терапии. Препарат используется либо в рамках клинических испытаний, либо off-label  — по показаниям, не упомянутыми в инструкции по применению. Решение о назначении лекарства “off-label” принимается совместно с другими врачами (например, с заведующим отделением). Существуют данные о повышении эффективности терапии у части пациентов при применении комбинации руксолитиниба с химиотерапией. 

Некоторые побочные эффекты руксолитиниба такие же, как у ингибиторов тирозинкиназ:

• головная боль, 
• тошнота, 
• диарея, 
• сыпь, 
• уменьшение количества клеток крови. 

Специфичный для руксолитиниба побочный эффект — нарушение обмена жиров, поэтому врачи периодически оценивают характеризующие его показатели крови. 

Это не полный список возможных побочных эффектов, но чаще всего они протекают в легкой форме. 

Как долго проводится терапия?

Лечение ингибиторами тирозинкиназ проводится длительное время. Вопрос об отмене терапии рассматривается индивидуально, после достижения полного молекулярного ответа. В случае Ph+ОЛЛ уровень мутантного гена BCR-ABL в костном мозге должен быть менее 0,001% в течение 2 и более лет.

Так как у пациентов с Ph-like ОЛЛ таргетная терапия не входит в стандарты лечения, ее длительность определяется индивидуально в каждом конкретном случае. 

При недостаточной эффективности терапии или плохой переносимости возможно назначение другого, более нового препарата этой группы. 

Выводы

• Таргетная терапия — многообещающий метод лечения определенных типов ОЛЛ у детей.
• Ингибиторы тирозинкиназ в комплексе с химиотерапией — стандарт лечения пациентов с Ph+ОЛЛ.
• Таргетная терапия начинает активно использоваться при Ph-like ОЛЛ. Могут применяться как ингибиторы тирозинкиназ, так и другие препараты (руксолитиниб).
• Таргетные препараты чаще всего назначаются в рамках клинических исследований, однако уже существуют данные, что они могут положительно влиять на результаты лечения. 
• Таргетная терапия проводится в течение  длительного времени. Продолжительность лечения определяется индивидуально. 

Что еще почитать?

• Статья о таргетной терапии в детской онкологии от госпиталя St. Jude (на русском языке).
• Статья о таргетной терапии лейкозов у детей от American Cancer Society (на английском языке).
• Что такое таргетная терапия? Статья об истории развития таргетной терапии (на русском языке).