Химиотерапия при остром лимфобластном лейкозе

Химиотерапия является основным методом лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей. Более подробно про суть этого метода можно прочитать здесь.

На данный момент используется риск-адаптированная терапия. То есть ребенку назначают ту или иную химиотерапию в соответствующем объеме, дозировке, кратности введения в зависимости от группы риска (подробнее о группах риска читайте здесь). Чем выше группа риска, тем более интенсивно проводится лечение — используется большее количество препаратов или большие дозировки, терапия более продолжительна.

Лечение с использованием химиотерапии занимает  2-3 года и состоит из 3-х этапов: 

1. Индукция ремиссии (т.е. начало лечения, целью которого является достижение ремиссии) – 4-6 недель.
2. Консолидация ремиссии (т.е. укрепление, упрочнение достигнутой ремиссии) – 8-16 недель.
3. Поддерживающая терапия – до 2-3 лет.

1. Индукция ремиссии

Цель первого этапа – достижение полной ремиссии. Фаза индукции занимает обычно 4 недели. Примерно 98% пациентов с впервые диагностированным В-ОЛЛ достигают полной ремиссии к концу индукции (этот результат меньше при младенческом лейкозе, Т-клеточном лейкозе или при высоком изначальном уровне лейкоцитов).

На данном этапе используются следующие препараты: 

• глюкокортикостероиды (их еще называют гормонами),
• винкристин,
• препараты аспарагиназы,
• антрациклины (в ряде протоколов не включены в индукцию ремиссии у пациентов с низким риском).

Глюкокортикостероиды

Обычно используются дексаметазон или преднизолон. Доза, кратность и режим введения, а также выбор препарата определяются возрастом пациента, риском рецидива и протоколом, по которому проводится лечение.  

Препараты могут вводиться внутривенно (через центральный катетер) или назначаться в таблетках. 

По данным нескольких исследований дексаметазон считается чуть более эффективным и поэтому используется чаще. Но до сих пор остаются противоречивые данные, применимо ли это преимущество ко всем пациентам или только к пациентам из высокой группы риска. 

Как у всех препаратов для лечения рака, у “гормонов” могут быть побочные эффекты. 

Самые частые из них: 

• Повышение аппетита, отложение жира (на лице, туловище).
• Повышение риска развития инфекций (в том числе, грибковых, сепсиса). Поэтому врачи тщательно следят за любыми изменениями у ребенка и периодически измеряют температуру, чтобы ни в коем случае не пропустить серьезную инфекцию.
• Изменение поведения и настроения. Они отличаются по тяжести у каждого конкретного ребенка. Дети могут становиться немного злыми, неразговорчивыми и более замкнутыми в себе. Эти изменения проходят после отмены препаратов.
• Увеличение уровня сахара в крови (чаще всего обратимо после прекращения лечения).
• Повышение артериального давления – вплоть до развития артериальной гипертензии (которая тоже является обратимой).
• Повышение риска остеопороза (т.е. уменьшение уровня кальция в кости), что может сопровождаться склонностью к переломам (обычно такой побочный эффект наблюдается при длительном использовании).
• Миопатия (т.е. повреждение мышечной ткани) – обычно проявляется слабостью мышц конечностей. 

Винкристин

Это второй необходимый на этапе индукции препарат, назначаемый обычно 1 раз в неделю. Основной побочный эффект – развитие полинейропатии (т.е. повреждение периферических нервов). Она может проявляться  болями, парастезиями (неприятными болезненными ощущениями в конечностях), слабостью в ногах, а также запорами (т.к. поражаются нервные волокна кишечника ). Чаще всего данное состояние проходит со временем (восстановление может занять несколько месяцев). 

Препараты аспарагиназы

Это третья группа препаратов, необходимая для всех пациентов на этапе индукции ремиссии. Препараты данной группы производят из ферментов бактерии E.Coli, или по-другому – кишечной палочки. Эти ферменты разрушают аминокислоту аспарагин, тем самым не давая опухолевым клеткам расти.  

Чаще всего используется пегилированная (т.е. модифицированная) форма аспарагиназы (ПЭГ-аспарагиназа). За счет модификации данный препарат обладает более длительным действием, вызывает меньше аллергических реакций, а по эффективности дает результаты, схожие c препаратом L-аспарагиназа. 

ПЭГ-аспарагиназа может назначаться внутривенно или внутримышечно. Главный ее побочный эффект – аллергические реакции, т.к. препарат производится из чужеродного для организма белка бактерии. Реакции могут быть легкими и тяжелыми, вплоть до анафилактического шока (резкого падения артериального давления с затруднением дыхания). Поэтому перед введением препарата используют специальные лекарства, чтобы снизить риск аллергических реакций, а в палате обязательно должна находиться экстренная аптечка, чтобы устранить такое состоянии при его развитии. 

При развитии аллергической реакции на аспарагиназу возможно использование другого препарата: erwinia-аспарагиназа. Данный препарат получают уже не от кишечной палочки, а от другого микроорганизма (Erwinia chrysanthemi). Таким образом, из-за отличий в происхождении и строении молекулы этого лекарства аллергическая реакция может не развиться.    

Антрациклины

Это такие препараты как даунорубицин, доксорубицин и другие. Они включены не во все протоколы лечения на данном этапе. Вводятся внутривенно. 

Основной специфический побочный эффект этих лекарств – кардиотоксичность, т.е. воздействие на сердечную мышцу. Во всех протоколах есть ограничение по суммарной дозе, чтобы снизить риск такого осложнения. Перед началом терапии, а также во время нее ребенку выполняют ультразвуковое исследование сердца для отслеживания степени токсического воздействия препарата. 

2. Консолидация ремиссии 

По-другому данный этап еще называется “интенсификационная терапия”. Его целью является уничтожение любых оставшихся опухолевых клеток, которые могут вызвать рецидив. Обычно фаза консолидации ремиссии длится от 8-16 недель, состоит из 6-8 циклов химиотерапии. Максимально долго данный этап может длиться до 8 месяцев. 

Интенсивность этапа консолидации ремиссии варьируется в зависимости от группы риска и уровня МОБ после индукции. Все дети проходят данный этап в том или ином объеме после достижения полной ремиссии. 

Чаще всего на этапе консолидации ремиссии применяются такие препараты как циклофосфамид, цитарабин, винкристин, аспарагиназа, 6-меркаптопурин (6-МП), метотрексат, а также антрациклины.   

Чем выше группа риска, тем более интенсивно будет проходить консолидация ремиссии, то есть будет применяться большее количество препаратов. Обычно этот этап переносится намного лучше, чем индукция ремиссии. Хотя во время консолидации ремиссии остаются риски, связанные с терапией, но они меньше, чем во время 1-го этапа.

3. Поддерживающая терапия

Самый длительный этап терапии, занимает до 2-3 лет. Чаще всего включает в себя ежедневный прием таблеток 6-МП, метотрексата 1 раз в неделю, а также – по некоторым протоколам – периодическое назначение кортикостероидов и винкристина. 

На данном этапе используются меньшие дозы препаратов. Главный его принцип: провести менее интенсивное лечение, но за более длительный срок, чтобы воздействие на организм было щадящим, но достигало желаемого результата – предотвращения рецидива. 

Дозировки, кратность приема таких препаратов как 6-МП и метотрексат меняются в зависимости от результатов клинического анализа крови. Это нужно для того, чтобы не допустить сильного снижения количества клеток крови и не повысить еще больше риск таких осложнений как развитие инфекций (в первую очередь), кровотечений, анемий. 

Важно отметить, что во время поддерживающей терапии дети остаются подвержены большему риску инфекций по сравнению с детьми без лечения. Поэтому необходимо продолжать соблюдать рекомендации врача, которые будут чуть менее строгими, чем на предыдущих двух этапах. 

Очень важно точно следовать указаниям врача по ходу терапии: не пропускать прием лекарств, соблюдать схемы, назначенные врачом (особенно 6-МП) – это снижает риск возможного рецидива. 

Лечение и профилактика нейролейкоза

Помимо назначения системной химиотерапии, на протяжении всех трех фаз лечения используется интратекальное введение препаратов в пространство между оболочками спинного мозга – для лечения и профилактики нейролейкоза (состояния, при котором бластные клетки проникают в центральную нервную систему). Об этом более подробно можно прочитать здесь. 

Для этого лечения используются такие препараты как цитарабин, глюкокортикостероиды, метотрексат. 

Почему лечение такое длительное?

Лечение ОЛЛ – долгий процесс. На первый взгляд кажется не совсем очевидным, зачем продолжать химиотерапию в течение такого длительного периода – особенно, когда бластные (т.е. опухолевые) клетки уже не определяются в костном мозге. 

Дело в том, что даже если опухолевые клетки не определяются в костном мозге теми методами, которые нам доступны, существует вероятность, что часть из них осталась в “спящем” состоянии (например, в яичках, костном мозге, ЦНС). В этом случае при прекращении лечения или уменьшении срока какого-либо этапа повышается риск возникновения рецидива. 

Таким образом, такой длительный срок необходим для полного излечения и снижения риска рецидива в дальнейшем. 

Выводы

• Химиотерапия остается одним из важных и длительных этапов лечения ОЛЛ.
• Такое длительное лечение необходимо для уничтожения всех опухолевых клеток и снижения риска рецидива. 
• На данный момент применяется лечение в зависимости от группы риска. Чем выше группа риска, тем более интенсивно оно проходит (большее количество препаратов, дозы, кратности введения и т.д.)
• Лечение состоит из трех этапов: индукция ремиссии, консолидация ремиссии и поддерживающая терапия. 
• Самый длительный, но не менее важный этап – это поддерживающая терапия. Он может продолжаться до 2-3-х лет. 
• На каждом из этапов используются определенные препараты, которые могут обладать рядом побочных эффектов. 

Что еще почитать?

• Статья, посвященная лечению ОЛЛ у детей, от госпиталя Святого Иуды (на русском языке). 
• Статья для родителей, посвященная ОЛЛ, от Американского общества по изучению рака (на английском языке).