Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ) – это редкий и необычный рак крови, который вызван избыточным образованием  клеток моноцитарного и гранулоцитарного происхождения. 

ЮММЛ относят к истинно миелопролиферативным заболеваниям. Термин “миелопролиферация” означает, что  костный мозг вырабатывает слишком много аномальных клеток крови. Таким образом, при ЮММЛ образуется ненормально большое количество миелоцитов, моноцитов и бластов. Патологически большой объем этих клеток вытесняет другие важные ростки кроветворения в костном мозге. Это приводит к развитию анемии, снижению уровня тромбоцитов и другим патологическим состояниям. 

Распространенность ЮММЛ 

ЮММЛ – это редкое заболевание. На его долю приходится 1% от всех детских лейкозов. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 2 года, в основном болеют дети в возрасте до 4 лет.  Мальчики болеют примерно в два раза чаще, чем девочки. Общая заболеваемость составляет 1,2 случая на миллион детей в год. 

Причины возникновения ЮММЛ и факторы риска

Точная причина возникновения ЮММЛ неизвестна. Существуют известные факторы риска, которые в той или иной степени могут играть роль в возникновении этого заболевания. 

Есть наследственные заболевания, при которых риск развития ЮММЛ во много раз выше, чем у детей в целом. Такими заболеваниями являются нейрофиброматоз 1 типа (NF-1) и синдром Нунан. 

Нейрофиброматоз 1 типа имеет аутосомно-доминантное наследование и встречается с частотой один случай на 2000-4500 человек. Заболеваемость ЮММЛ при НФ-1 увеличивается более чем в 200 раз.  

Синдром Нунана – генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Встречается реже: примерно один случай на 1000-2500 человек. При синдроме Нунана возможно развитие ЮММЛ, который имеет тенденцию к спонтанному (самостоятельному) излечению. 

Приблизительно 90% пациентов с ЮММЛ являются носителями тех или иных мутаций, которые могут быть как герминальными (передающимися по наследству), так и соматическими (не передающимися по наследству). Чаще всего это мутации PTPN-11, K-RAS, N-RAS, CBL или NF1.

Симптомы ЮММЛ

Симптомы ЮММЛ не являются специфичными, т.е. на их основании невозможно поставить диагноз. В начале заболевания могут быть общеклинические проявления – такие как лихорадка, повторяющиеся инфекции, бледность кожного покрова, увеличение группы лимфатических узлов (лимфаденопатия), геморрагические проявления (кровотечения, петехиальная сыпь – мелкие кровоизлияния на коже). 

Также существуют симптомы ЮММЛ, вызванные  поражением органов злокачественными клетками:                                                              

• поражения кожного покрова – экземоподобные высыпания, эритематозные макулопапулы (высыпания на коже в виде округлых пятен – как правило, до 1 см – могут быть плоскими или незначительно выступать над поверхностью кожи); множественные ювенильные ксантогранулемы (розово-желтые пятна с коричневатым оттенком, которые со временем трансформируются в узел (новообразование); пятна цвета “кофе с молоком” (характерны для детей с нейрофиброматозом 1 типа);
• гепатомегалия (увеличение печени) и спленомегалия (увеличение селезенки);
• анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, боли в костях (как результат поражения костного мозга).

Но и эти симптомы могут быть проявлением множества других заболеваний. Поэтому задача родителей, родственников пациента и медицинского персонала – вовремя обратить на них внимание и начать диагностику.

Диагностика ЮММЛ

Диагностика ЮММЛ основывается на сборе жалоб, осмотре и проведении ряда лабораторно-инструментальных обследований.

• Клинический анализ крови. Для ЮММЛ характерна анемия, увеличение количества лейкоцитов (лейкоцитоз), моноцитов (моноцитоз), уменьшение количества тромбоцитов  (тромбоцитопения). Абсолютный моноцитоз >1000/мм3 является диагностическим критерием ЮММЛ, но только по одному этому критерию невозможно поставить диагноз, поскольку моноцитоз может быть также  признаком инфекции. Кроме того, могут быть обнаружены циркулирующие незрелые миелоидные клетки, эритробласты, ядросодержащие эритроциты, небольшое количество бластов.
• Биопсия костного мозга. Результаты костно-мозговой пункции могут подтвердить диагноз ЮММЛ, однако только на основании пункции невозможно поставить диагноз.
• Цитогенетическое исследование (анализ кариотипа, и/или флуоресцентная гибридизация in situ) костного мозга и/или крови. Цитогенетические исследования демонстрируют нормальный кариотип примерно в двух третях случаев, т.е. также не являются самостоятельным достоверным методом диагностики. Моносомия 7 является наиболее частой цитогенетической аномалией и встречается в 25% случаях ЮММЛ. 
• Молекулярный анализ периферической крови или костного мозга. Более 90% пациентов с ЮММЛ имеют соматические (мутации возникающие в соматических клетках, не передаются по наследству) и/или зародышевые мутации (возникают в половых клетках, передаются по наследству) генов. Наиболее часто встречаемые аномалии: NF1, PTPN11, SHP2, RAS (NRAS or KRAS), СBL (или потеря гетерозиготности). 

Дополнительные диагностические исследования

• Определение уровня фетального гемоглобина. У большинства пациентов с ЮММЛ он повышен.
• Оценка повышения уровня иммуноглобулинов в крови. Около 50% пациентов с ЮММЛ имеют гипергаммаглобулинемию.
• Определение гиперчувствительности к ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору). Гемопоэтические клетки-предшественники ЮММЛ часто демонстрируют гиперчувствительность к ГМ-КСФ или спонтанную пролиферацию in vitro (т.е. эти клетки продолжают делиться вне организма хозяина, в пробирке) без добавления фактора роста. Спонтанную пролиферацию и гиперчувствительность к ГМ-КСФ можно использовать в качестве второстепенного критерия диагностики ЮММЛ у 10% пациентов. 

Прежде чем ставить диагноз ЮММЛ важно исключить хронические вирусные инфекции: цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейн-Барра (ВЭБ) и вирус герпеса человека-6, которые также могут вызывать гепатоспленомегалию, лимфаденопатию, лейкоцитоз, тромбоцитопению и повышение уровня фетального гемоглобина.

Таким образом, диагностика ЮММЛ – сложный и многоступенчатый процесс, требующий определенной последовательности действий и тщательной дифференциальной диагностики. 

Лечение ЮММЛ

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является единственным доказанным излечивающим методом лечения ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (ЮММЛ). Однако существуют формы ЮММЛ с прогностически благоприятным течением, не требующим проведения ТГСК. Поэтому каждому пациенту с диагнозом ЮММЛ проводится оценка клинического риска, определяющая показания и целесообразность проведения алло-ТГСК в каждом конкретном случае. 

С целью профилактики осложнений ЮММЛ в период до ТГСК пациенту могут быть предложены различные режимы лечения, позволяющие остановить прогрессирование ЮММЛ. 

В какие сроки необходимо провести алло-ТГСК? 

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток  – это ответственный процесс, требующий многоступенчатой подготовки. Поэтому сложно обозначить конкретные сроки, но чем раньше будет выполнена ТГСК, тем лучше. 

Общепринятого стандарта проведения ТГСК при ЮММЛ нет. Способ трансплантации и донор подбирается индивидуально для каждого ребенка.

Прогноз при ЮММЛ

Важно! Информация о прогнозе может быть чувствительной. Следует знать, что она основана на статистических данных о продолжительности жизни после лечения пациентов с определенным видом рака и не может расцениваться как индивидуальный прогноз. Предсказать, как будет развиваться болезнь, какой будет реакция на лечение,  произойдет ли рецидив, и если да, то как скоро — невозможно. Бывает так, что даже при неблагоприятном прогнозе ситуация меняется к лучшему, вопреки статистике.  Подробнее об этом читайте в статье «Плохие прогнозы не всегда сбываются»: колонка онколога о статистике и надежде».

Выводы

• Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ) – редкое агрессивное заболевание кроветворения, характерное для периода младенчества и раннего детства.
• Диагностировать ЮММЛ бывает сложно, так как он может скрываться под разными масками и требует мультидисциплинарного подхода. 
• У детей с нейрофиброматозом 1 типа и синдромом Нунана ЮММЛ может встречаться чаще.
• Радикальным способом излечения в большинстве случаев является ТГСК. С ее помощью удается вылечить около половины пациентов.
• В настоящее время продолжаются клинические исследования, цель которых – улучшение понимания болезни на молекулярном уровне для поиска более эффективных и успешных методов лечения.

Что еще почитать?

• Гайдлайн по ЮММЛ для пациентов от английского благотворительного фонда Leukaemia Care (на английском языке).
• Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (на английском языке).