Химиотерапия при остром миелоидном лейкозе

Комбинированная химиотерапия является основным методом лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Подробнее о том, как работает химиотерапия, можно прочитать здесь. 

От чего зависит выбор схемы лечения?

Лечение ребенка с ОМЛ проводят в соответствии со специализированными протоколами. Эти протоколы могут отличаться в зависимости от клиники или страны, но отличия незначительны. Общие принципы терапии и используемые химиопрепараты везде одинаковы. Объем и длительность химиотерапии могут отличаться у пациентов из разных групп риска и в зависимости от типа ОМЛ. 

Группа риска в наибольшей степени определяется наличием неблагоприятных мутаций в опухолевых клетках. В зависимости от группы риска ребенку назначают ту или иную схему химиотерапии. Чем выше группа риска, тем более интенсивно проводится лечение — используется большее количество препаратов или более высокие дозировки, терапия идет дольше. Пациентам высокой группы риска в общую схему лечения также включается проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови (ТГСК). 

Основные этапы лечения ОМЛ

Лечение ребенка с ОМЛ состоит из двух последовательных этапов: 

1. Индукция ремиссии: начало лечения, целью которого является достижение ремиссии – занимает 4-6 недель.
2. Консолидация ремиссии (также его называют пост-индукционный этап или этап интенсификации) – занимает примерно 4-6 месяцев.

Индукция ремиссии

Цель первого этапа – уничтожить лейкемические (т.е. опухолевые) клетки в крови и костном мозге, чтобы достичь полной ремиссии. Что такое полная ремиссия и каковы ее критерии, можно посмотреть в этой статье. 

Индукция ремиссии обычно состоит из 1-2 циклов комбинированной химиотерапии и занимает 4-6 недель. Современные протоколы по лечению детского ОМЛ позволяют достичь первой полной ремиссии в 85-90% случаев. 

В основном, все детские протоколы на данном этапе включают в себя комбинацию из цитарабина, этопозида и препаратов группы антрациклинов. Цитарабин и антрациклины являются самыми важными и эффективными препаратами в период индукции ремиссии. Все три препарата назначаются внутривенно. 

Антрациклины представляют собой группу препаратов. Выбирается один из следующих: даунорубицин (чаще всего), митоксантрон или идарубицин. На настоящий момент отсутствуют достоверные данные, что какой-то определенный препарат больше влияет на показатели выживаемости в период индукции ремиссии. 

Основной специфический побочный эффект этих лекарств – кардиотоксичность, то есть негативное воздействие на сердечную мышцу. Во всех протоколах есть ограничение по суммарной дозе, чтобы снизить риск этого осложнения. Перед началом и во время терапии ребенку выполняют ультразвуковое исследование сердца для отслеживания степени токсического воздействия препарата. 

В зависимости от лечебного протокола этап индукции может занимать от 4 до 6 недель. Введение химиопрепаратов занимает не более 1 недели. Остальное время необходимо для восстановления костного мозга и лечения других возможных осложнений. 

Все три препарата обладают общими для всей химиотерапии спектром побочных действий. В связи с тем, что для достижения полной ремиссии необходимо использовать именно комбинацию из трех препаратов, функция костного мозга сильно подавляется. То есть вместе со злокачественными клетками погибают и здоровые клетки костного мозга. Это осложнение называется аплазией кроветворения. В результате такого состояния костный мозг не может в достаточной степени производить эритроциты, тромбоциты и лейкоциты. Поэтому на протяжения периода восстановления периодически проводят переливания крови (эритроцитную массу и тромбоцитарный концентрат). Во время этого периода дети имеют высокий риск развития инфекционных осложнений (выше, чем при лечении других опухолей). Необходимо тщательно соблюдать рекомендации врача, чтобы снизить вероятность таких осложнений. Более подробно методы профилактики описаны в статье о сопроводительной терапии.

Консолидация ремиссии

Целью этого этапа является полное уничтожение любых возможных оставшихся лейкемических клеток, чтобы предотвратить возможный рецидив лейкоза. 

Консолидация ремиссии обычно состоит из 2-4 циклов химотерапии. Количество и длительность циклов могут отличаться в зависимости от протокола. В первую очередь количество циклов химиотерапии, препараты и дозировки зависят от формы и группы риска ОМЛ, а также от уровня минимальной остаточной болезни (МОБ) после индукции и динамики МОБ на текущем этапе.

На этапе консолидации ремиссии используются те же самые препараты, что и на этапе индукции: цитарабин и антрациклины. Особенностью второго этапа является использование очень высоких доз цитарабина. Именно такой подход позволяет снизить риск рецидива. 

После консолидации ремиссии пациентам высокой группы риска в рамках завершающего этапа лечения проводят алло-ТГСК. Пациенты других групп риска (среднего и низкого) полностью заканчивают лечение и переходят под наблюдение лечащего врача/врача по месту жительства. 

Лечение и профилактика нейролейкоза

Нейролейкоз – это состояние, при котором бластные клетки проникают в центральную нервную систему (ЦНС). Об этом более подробно можно прочитать в статье общего раздела. 

Всем пациентам во время лечения ОМЛ проводится профилактика или лечение нейролейкоза путем введения препаратов в спинномозговую жидкость (в пространство между оболочками спинного мозга). Препараты вводятся одновременно с люмбальной пункцией. В зависимости от лечебного протокола в спинномозговую жидкость вводят либо только цитарабин, либо его комбинацию с метотрексатом и глюкокортикостероидом. Также цитарабин, назначаемый в период консолидации в высоких дозах, может проникать в ЦНС из крови и обеспечивать дополнительный эффект в лечении и профилактике нейролейкоза. 

Сопроводительная терапия при ОМЛ

Такое интенсивное лечение, как необходимо при ОМЛ, приводит к сильному и длительному (хотя и временному) угнетению функции костного мозга.  Это повышает риск инфекционных заболеваний. Поэтому важной частью в лечении ОМЛ является сопроводительная терапия. Она включает тщательный уход, низкомикробную диету, прием антимикробных препаратов и переливания крови.

Самой главной проблемой угнетения функции костного мозга является длительное и стойкое снижение уровня лейкоцитов, что делает ребенка подверженным тяжелым инфекциям (бактериальным, грибковым и вирусным). Примерно у 50-60% детей развивается тяжелая бактериальная инфекция, а у 7-12.5% – грибковая инфекция. Без правильной сопроводительной терапии такие инфекционные осложнения могут привести даже к летальному исходу. 

Помимо рекомендаций врача относительно диеты и правильного ухода, для снижения риска возникновения инфекций применяется противогрибковая и противобактериальная профилактика. 

Противогрибковая профилактика является важной частью лечения ОМЛ и назначается всем детям. Могут применяться через рот такие препараты как флюконазол, вориконазол, позаконазол. Выбор препаратов зависит от протокола лечения и клиники, где оно проводится. 

Данные об эффективности противобактериальной профилактики противоречивы. В данном вопросе мнение экспертов расходятся. Поэтому вопрос об ее назначении решается индивидуально.

Выводы

• Химиотерапия – основной метод лечения ОМЛ.
• Объем и длительность терапии зависит от формы ОМЛ и группы риска.  Чем выше группа риска, тем более интенсивно проходит лечение.
• Лечение состоит из двух этапов: индукция ремиссии и консолидация ремиссии. Некоторым пациентам после химиотерапии также требуется проведение ТГСК.
• Пациенты с ОМЛ получают высокоинтенсивные режимы химиотерапии, что приводит к угнетению работы костного мозга.
• Из-за угнетения функции костного мозга во время лечения ОМЛ дети подвержены высокому риску инфекционных осложнений. Необходимо строгое соблюдение мер по профилактике инфекций, своевременное назначение антимикробных препаратов.

Что еще почитать?

• Статья про ОМЛ для родителей от больницы Святого Иуды (на русском языке).
• Статья про ОМЛ для родителей от общества Немецкого общества детских онкологов и гематологов (на русском языке).