Что такое минимальная остаточная болезнь?

Минимальная остаточная болезнь (МОБ или MRD — minimal/measurable residual disease) — это небольшой процент опухолевых клеток, которые остались в организме после достижения полной клинико-гематологической ремиссии.

После завершения этапа индукции врачи оценивают у пациента статус ремиссии. Это позволяет оценить эффективность лечения, определить степень риска развития рецидива и спланировать дальнейшую тактику терапии. Для определения статуса ремиссии выполняют исследования крови, костного мозга и спинномозговой жидкости под микроскопом. 

Критерии полной клинико-гематологической ремиссии:

• менее 5% опухолевых клеток (бластов) в костном мозге;
• отсутствие бластов в крови, спинномозговой жидкости;
• восстановление кроветворения: число нейтрофилов в крови должно быть более 1000 в 1 микролитре, а количество тромбоцитов – более 100.000 в 1 микролитре;
• отсутствие очагов опухоли в других органах.

Если все эти критерии выполняются, значит, пациент достиг полной клинико-гематологической ремиссии. Однако количество опухолевых клеток может быть очень маленьким, и их не всегда можно обнаружить при обычном исследовании костного мозга под микроскопом. Для того, чтобы найти этот небольшой процент бластов, нужны специальные высокоточные методы исследований. В случае обнаружения такими методами хотя бы одной опухолевой клетки среди 10 000 нормальных клеток говорят о наличии у пациента МОБ и МОБ-положительной ремиссии. 

Обычно МОБ измеряется в процентах, но иногда можно увидеть медицинские заключения со степенями. Например, МОБ 1% — это наличие одной опухолевой клетки на 100 нормальных клеток, или 10². 0,1% —  наличие одной опухолевой клетки среди 1000 нормальных, или 10³. МОБ 0,01% это 1 опухолевая клетка на 10.000 нормальных, или 10 в 4-ой степени.

Если опухолевых клеток нет или их меньше, чем одна опухолевая клетка на 10.000 нормальных (меньше 10 в 4-ой степени), то это называется МОБ-негативной ремиссией. 

Оценка МОБ проводится не только после завершения этапа индукции ремиссии, но и на других этапах — после консолидаций, перед началом поддерживающей терапии. 

Зачем определять МОБ?

Опасность МОБ состоит в том, что впоследствии из оставшихся клеток может развиться рецидив заболевания. По результатам крупных международных исследований было доказано, что у пациентов с МОБ-положительным статусом риск развития рецидива значительно выше, чем у МОБ-негативных пациентов. Поэтому определение статуса МОБ помогает выявить группу пациентов с более высоким риском развития рецидива, провести им более интенсивное лечение и улучшить прогноз заболевания. Периодический мониторинг МОБ позволяет также подтвердить сохраняющуюся у пациента ремиссию или заметить начинающийся рецидив болезни на ранних стадиях (по нарастающему уровню МОБ).

Методы определения МОБ

Проточная цитометрия

Все клетки — и нормальные и опухолевые — имеют на своей поверхности разные белки. По набору этих белков можно отличить нормальную клетку от опухолевой. Суть метода проточной цитометрии заключается в том, что клетки проходят под специальным лазером, который считывает, какой набор белков имеет каждая клетка. Это позволяет прибору отличить злокачественные клетки от нормальных. С помощью проточного цитометра можно обнаружить одну злокачественную клетку среди 10 000-100 000 нормальных клеток. Большое преимущество метода состоит в том, что результат исследования готов через 1-2 дня.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

Этот метод применяется у пациентов с выявленной генетической “поломкой” в ДНК опухолевых клеток. Например с транслокациями t(12;21) или t(9;22). Если в пробирке с костным мозгом есть опухолевая клетка с такой генетической поломкой, то методом ПЦР ее можно обнаружить среди 100 000 нормальных клеток. Эта технология более точная, чем проточная цитометрия, но для получения результата ПЦР-исследования требуется больше времени — до нескольких недель.

Поэтому проведение молекулярно-генетических исследований на этапе первичного обследования так важно не только для постановки диагноза, но и для определения дальнейшей возможности мониторинга МОБ.

Секвенирование следующего поколения (next-generation sequencing, NGS)

Данный метод также используется для поиска опухолевой клетки с известной генетической поломкой. Это самый точный метод определения МОБ, он позволяет найти одну опухолевую клетку среди 1 000 000 нормальных клеток. NGS для определения МОБ используется реже, чем проточная цитометрия и ПЦР – в том числе, из-за высокой стоимости и сложности технологии. В России этот метод рутинно не используется.

Выводы

• МОБ обозначает количество опухолевых клеток, которые остались в организме после достижения полной клинико-гематологической ремиссии.
• Самые частые методы определения МОБ — проточная цитометрия и ПЦР.
• При выявлении у пациента МОБ, то есть хотя бы 1 опухолевой клетки среди 10 000 нормальных (0,01% или 10 в 4-ой степени) говорят о наличии у него МОБ-положительной ремиссии.
• Определение статуса МОБ позволяет выявить пациентов с высоким риском рецидива и провести им более интенсивное лечение.

Что еще почитать?

Информация о МОБ от Leukemia and Lymphoma Society здесь и здесь (на английском языке).