Химиотерапия при раке желудка

Рак желудка – довольно агрессивное по своему течению заболевание. Это связано с рядом факторов, которые позволяют опухоли распространяться самыми разными путями:

• контактный: вокруг желудка расположено множество анатомических структур, которые могут быть поражены опухолью при ее разрастании, – тонкая кишка, селезенка, поджелудочная железа;
• гематогенный, т.е. через кровь: переваривание пищи желудком является, в том числе, и механической работой, которая выполняется мышцами; для этой работы  нужен высокий расход кислорода и питательных веществ, доставляемых кровью;
• лимфогенный, т.е. через лимфатическую систему: желудок окружен крупной сетью лимфатических сосудов и узлов;
• перитонеальный, т.е. через брюшину: желудок, как и все органы брюшной полости, покрыт тонкой оболочкой – брюшиной. Она помогает регулировать водный обмен и выполняет защитную функцию. Злокачественные опухоли способны давать в эту оболочку метастазы. Это приводит к такому осложнению как асцит – скопление жидкости в полости брюшины.

Все эти факторы усложняют диагностику и лечение рака желудка. 

Операция долго оставалась единственным методом лечения. Однако особенности анатомии, быстрое распространение заболевания и часто большие размеры опухоли не позволяли адекватно выполнить оперативное вмешательство. Поэтому комплексный подход с использованием разных методов лечения на сегодняшний день является общепринятым стандартом. Основным методом лекарственного лечения рака желудка является химиотерапия. 

Что такое неоадъювантная химиотерапия

Термин “неоадъювантная” или “предоперационная” терапия означает проведение химиотерапии после постановки диагноза перед планируемым хирургическим лечением.

В назначении неоадъювантной терапии есть ряд существенных преимуществ:

• возможность уменьшить опухоль (“понизить” стадию) и таким образом “превратить” ее из неоперабельной в операбельную или уменьшить объем операции;
• воздействие на микрометастазы – единичные опухолевые клетки, которые нельзя обнаружить лучевыми методами обследования (КТ, МРТ, ПЭТ/КТ), но из которых могут развиться отдаленные метастазы (распространение опухоли в другие органы за пределы желудка);
• операция может вызвать осложнения и ухудшить состояние, поэтому более рационально назначить химиотерапию перед хирургическим вмешательством – чтобы пациент смог пройти все запланированные циклы лечения;
• при послеоперационном гистологическом исследовании можно оценить ответ на предоперационное лечение (другими словами – понять чувствительность опухоли к конкретным препаратам), что будет важно для оценки прогноза;
• возможность немедленного начала лечения, что крайне важно при наличии симптомов болезни,

Цели неодъювантной терапии:

• Повышение частоты радикальных операций (при которых опухоль удаляется целиком с частью здоровых тканей, что подтверждается на гистологическом исследовании после операции). Таким образом предотвращается механическое распространение опухолевых клеток во время операции. В заключении патоморфолога это обозначается как R0.
• Снижение частоты местных рецидивов заболевания в месте проведения операции
• Снижение риска распространения метастазов.

Что такое периоперационная химиотерапия

Суть этого метода отражена в названии: дословный перевод “периоперационный” – “вокруг операции”. То есть химиотерапия проводится как до операции, так и после неё, и максимально близко по срокам к хирургическому лечению.

Например, в исследовании MAGIC пациентам назначали 3 цикла химиотерапии перед операцией и 3 цикла после операции по одной и той же схеме (операция и последующая химиотерапия выполнялись при отсутствии отрицательной динамики после первых 3 циклов). Вероятность рецидива заболевания уменьшилась на 34%, а общая выживаемость выросла на 25%.

В 2019 году было опубликовано немецкое исследование, сравнивающее различные режимы периоперационной терапии. Схема ECF или ECX (эпирубицин, цисплатин, фторурацил или капецитабин) сопоставлялись со схемой FLOT (фторурацил, кальция фолинат, оксалиплатин, доцетаксел). Результаты исследования показали, что общая выживаемость была выше на 23% среди тех, кому назначалась химиотерапия по схеме FLOT. Это определило новый стандарт лечения.

Кому показана периоперационная химиотерапия

В соответствии с международными (американскими и европейскими) и российскими рекомендациями периоперационная терапия показана при таких критериях:

• опухоль частично прорастает слизистую оболочку (стадия cT2 и выше) и/или есть поражение регионарных лимфатических узлов (cN1 и выше);
• общее состояние позволяет выполнить операцию (отсутствуют тяжелые симптомы основного заболевания, которые значимо затруднят восстановление после операции, или тяжелые сопутствующие неонкологические заболевания – например, сердечно-сосудистые, не позволяющие безопасно провести операцию).

Какой метод лучше?

Несмотря на существенные успехи, наилучший режим и продолжительность неоадъювантной терапии и оптимальные варианты послеоперационной тактики не определены. Более эффективным и распространенным вариантом стало назначение периоперационного лечения. Если же химиотерапевтическое лечение перед операцией не проводилось, то в большинстве случаев назначается адъювантная (или послеоперационная) химиотерапия, речь о которой пойдет ниже.

Как проводится лечение до операции

Химиопрепараты вводятся внутривенно через капельницу в течение нескольких часов. После введения препаратов пациент может отправиться домой. Исключение: препарат фторурацил вводится в течение 24 часов. Поэтому для удобства он вводится через специальную помпу – компактное устройство для непрерывного введения химиопрепаратов, которое носится в небольшой сумке на шее). 

Повторное введение (при отсутствии противопоказаний и/или тяжелых побочных эффектов) проводится через 2 или 3 недели. То есть цикл длится 14 или 21 день – в зависимости от выбранной схемы. Стандартным режимом является схема FLOT. Введения препаратов делаются 1 раз в 14 дней. 

По такой схеме проводится 4 курса терапии. Затем оценивается реакция опухоли на лечение (с помощью КТ грудной клетки и брюшной полости с контрастированием или ПЭТ/КТ). Если опухоль резектабельна (то есть возможно выполнить радикальную операцию), то планируется хирургическое лечение через 4-6 недель после окончания четвертого цикла химиотерапии. 

Следующим этапом выполняется операция. После операции, вне зависимости от состояния удаленной опухоли, проводят еще 4 цикла химиотерапии по прежней схеме (через 4-8 недель после операции, но не более, чем через 12 недель).

Какие лекарства и схемы используются в периоперационной химиотерапии

Стандартная схема FLOT является высокотоксичной (25% пациентов сталкивались с серьезными нежелательными явлениями). Не все могут перенести такое агрессивное лечение, поэтому этот вариант подходит пациентам без выраженных симптомов заболевания. 

Если общее состояние не позволяет провести химиотерапию по схеме FLOT, для уменьшения силы проявления побочных эффектов может быть подобран один из менее токсичных режимов химиотерапии:

• FOLFOX (фторурацил, кальция фолинат, оксалиплатин), 
• XELOX (капецитабин, оксалиплатин), 
• PF (цисплатин, фторурацил, кальция фолинат). 

Что такое адъювантная терапия

Адъювантная терапия – это профилактическое назначение противоопухолевых агентов после радикальной операции. Цель такой терапии – профилактика рецидива и воздействие на микрометастазы. 

Польза от применения химиотерапии после операции исследована за последние годы достаточно глубоко. Заслуживающим внимания в этом вопросе является исследование CLASSIC. В ходе него пациентам со II-IIIB стадией после гастрэктомии (полного удаления желудка) с D2 лимфодиссекцией (широкое удаление близлежащих лимфатических узлов) назначали химиотерапию на основе препаратов платины и фторпиримидинов (по схеме FOLFOX или XELOX) в течение 6 месяцев после операции или оставляли под наблюдением (контрольная группа). В группе, где была назначена химиотерапия (520 человек), риск рецидива заболевания был ниже на 44%.

Так как исследование продемонстрировало хорошие результаты, такой подход вошел в современные международные и российские рекомендации лечения рака желудка. 

Назначение периоперационной терапии является общепринятой стратегией. Такой подход обеспечивает наилучшие результаты по сравнению с другими опциями. Адъювантная терапия используется только в случаях, если химиотерапия не проводилась перед операцией.

Кому показана адъювантная терапия

Адъювантная терапия показана в случаях, которые отвечают следующим критериям:

• выполнено радикальное хирургическое лечение в объеме гастрэктомии с D2-лимфодиссекцией;
• опухоль частично прорастает слизистую оболочку (стадия pT2 и выше) и/или есть поражение регионарных лимфатических узлов (рN1 и выше);
• не проводилось лекарственное лечение перед операцией.

Как долго проводится адъювантная терапия, какие лекарства и схемы используются

Терапия по схеме XELOX (капецитабин, оксалиплатин) или FOLFOX (фторурацил, калиция фолинат, оксалиплатин) проводится в течение 6 месяцев после операции. Эти схемы являются равнымии по своей эффективности и различаются лекарственными формами. В схеме XELOX в отличие от FOLFOX используется препарат капецитабин в таблетках вместо внутривенного фторурацила, а промежуток между введениями оксалиплатина составляет три недели вместо двух. 

Подход с применением адъювантной терапии имеет существенный недостаток. Из-за возможных осложнений после операции начало адъювантной терапии может откладываться, чтобы дать организму время на восстановление. В итоге более позднее начало химиотерапии снижает ожидаемую пользу от лечения.

Выводы

• Химиотерапия в сочетании с операцией улучшает результаты лечения.
• Проведение химиотерапии перед хирургическим вмешательством позволяет уменьшить опухоль, сделав ее операбельной.
• Современным стандартом является применение периоперационной терапии.
• Неоадъювантная и адъювантная терапии применяются, если периоперационная по каким-либо причинам невозможна.

Что еще почитать?

• Раздел по раку желудка на портале Американского общества клинической онкологии для пациентов (на английском языке)
• Раздел по раку желудка на странице одной из ведущих онкологических клиник мира - Memorial Sloan Kettering Cancer Center (на английском языке)
• Раздел OnkoWiki о химиотерапии
• Рекомендации Российского общества клинической онкологии по лечению рака желудка
• Рекомендации по лечению рака желудка Американской онкологической сети (на английском языке)
• Рекомендации для пациентов с раком желудка Американской онкологической сети (на английском языке).