Что такое таргетная терапия?
Таргетная терапия (от английского слова «target» — мишень) — использование в лечении онкозаболеваний препаратов, способных прицельно воздействовать на измененные гены или белки опухолевых клеток.
Подробнее о таргетной терапии можно прочитать здесь.
Таргетные лекарства все чаще применяются в лечении лейкозов у детей, в первую очередь Ph+ОЛЛ и Ph-like ОЛЛ. Многочисленные исследования показали, что таргетная терапия позволяет повышать эффективность лечения и снижать интенсивность и токсичность стандартных схем химиотерапии.
В терапии детских ОЛЛ в основном используют ингибиторы тирозинкиназ, проводятся также исследования по применению ингибиторов протеасом.
Когда применяется таргетная терапия при ОЛЛ?
Таргетная терапия может применяться как в первой линии, так и при неэффективности стандартных схем лечения. Некоторые препараты используются в течение длительного времени. Применение таргетных лекарств возможно и после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови (ТГСК).
Таргетная терапия Ph+ОЛЛ
Наиболее распространенный пример таргетной терапии в лечении детского ОЛЛ — применение ингибиторов тирозинкиназ у пациентов с Ph+ОЛЛ.
Тирозинкиназы — ферменты, участвующие в передаче сигналов, росте и делении клеток. В случае Ph+ОЛЛ из-за слияния части гена BCR на 22-й хромосоме с геном ABL на 9-й хромосоме образуется онкоген BCR-ABL. В каждом гене закодирована инструкция по созданию определенного белка. На основе онкогена BCR-ABL синтезируется патологическая (не существующая в нормальных клетках) тирозинкиназа. Она, как положено такому ферменту, передает сигналы о росте и делении клеток, но делает это неправильно и превращает гемопоэтические (кроветворные) клетки в злокачественные. Их рост и выживаемость больше не зависят от цитокинов — специальных белков иммунной системы, отвечающих за взаимодействие между клетками.
Ингибиторы тирозинкиназ подавляют активность этого фермента в клетках с мутацией в гене BCR-ABL. Тем самым препятствуют делению опухолевых клеток.
В лечении Рh+ОЛЛ используются следующие препараты:
- иматиниб,
- дазатиниб,
- нилотиниб,
- понатиниб.
Выбор таргетного препарата
Существует несколько поколений ингибиторов тирозинкиназ. Иматиниб был открыт первым и чаще всего назначается в лечении детей, так как он эффективен для большинства пациентов и хорошо ими переносится. Однако у некоторых больных в ходе терапии может развиться непереносимость или лечение не приносит нужного результата. Одна из возможных причин неэффективности — резистентность (невосприимчивость) к препарату, которая может быть вызвана какой-то дополнительной мутацией. В таких случаях врачи заменяют иматиниб на препарат следующего поколения, например, дазатиниб.
Побочные эффекты
Возможные побочные эффекты от применения таргетных препаратов — диарея, тошнота, мышечные боли, усталость и кожная сыпь. Как правило, они протекают в легкой форме и переносятся легче, чем осложнения химиотерапии.
Кроме того, часто наблюдаются:
- снижение количества лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов,
- повышение риска развития инфекций, прежде всего бактериальных,
- отеки, обусловленные возможной кардиотоксичностью препаратов,
- повышенный риск кровотечений.
Таргетные препараты могут замедлить рост ребенка, особенно если используются до наступления половой зрелости.
Таргетная терапия Ph-like ОЛЛ
Ph-like ОЛЛ — другая подгруппа ОЛЛ, с такими же генетическими особенностями опухолевых (бластных) клеток, как при Ph+ОЛЛ, но без формирования онкогена BCR-ABL.
Из-за сходства молекулярно-генетических особенностей для лечения Ph-like ОЛЛ иногда можно применять ингибиторы тирозинкиназ.
При некоторых видах Ph-like ОЛЛ повышена активность сигнальной системы янус-киназы (JAK)/сигнального белка-трансдуктора и активатора транскрипции (STAT). Это другой механизм образования опухолевых клеток. На этот сигнальный путь воздействует ингибитор янус-киназ 1-го и 2-го типов — препарат руксолитиниб.
Применение руксолитиниба у детей с ОЛЛ пока не стало стандартом терапии. Препарат используется либо в рамках клинических испытаний, либо off-label — по показаниям, не упомянутыми в инструкции по применению. Решение о назначении лекарства “off-label” принимается совместно с другими врачами (например, с заведующим отделением). Существуют данные о повышении эффективности терапии у части пациентов при применении комбинации руксолитиниба с химиотерапией.
Некоторые побочные эффекты руксолитиниба такие же, как у ингибиторов тирозинкиназ:
- головная боль,
- тошнота,
- диарея,
- сыпь,
- уменьшение количества клеток крови.
Специфичный для руксолитиниба побочный эффект — нарушение обмена жиров, поэтому врачи периодически оценивают характеризующие его показатели крови.
Это не полный список возможных побочных эффектов, но чаще всего они протекают в легкой форме.
Как долго проводится терапия?
Лечение ингибиторами тирозинкиназ проводится длительное время. Вопрос об отмене терапии рассматривается индивидуально, после достижения полного молекулярного ответа. В случае Ph+ОЛЛ уровень мутантного гена BCR-ABL в костном мозге должен быть менее 0,001% в течение 2 и более лет.
Так как у пациентов с Ph-like ОЛЛ таргетная терапия не входит в стандарты лечения, ее длительность определяется индивидуально в каждом конкретном случае.
При недостаточной эффективности терапии или плохой переносимости возможно назначение другого, более нового препарата этой группы.
Выводы
- Таргетная терапия — многообещающий метод лечения определенных типов ОЛЛ у детей.
- Ингибиторы тирозинкиназ в комплексе с химиотерапией — стандарт лечения пациентов с Ph+ОЛЛ.
- Таргетная терапия начинает активно использоваться при Ph-like ОЛЛ. Могут применяться как ингибиторы тирозинкиназ, так и другие препараты (руксолитиниб).
- Таргетные препараты чаще всего назначаются в рамках клинических исследований, однако уже существуют данные, что они могут положительно влиять на результаты лечения.
- Таргетная терапия проводится в течение длительного времени. Продолжительность лечения определяется индивидуально.
Что еще почитать?
- Статья о таргетной терапии в детской онкологии от госпиталя St. Jude (на русском языке).
- Статья о таргетной терапии лейкозов у детей от American Cancer Society (на английском языке).
- Что такое таргетная терапия? Статья об истории развития таргетной терапии (на русском языке).
