Рецидивы ОЛЛ. Что такое рефрактерный ОЛЛ?

Хотя современные подходы к лечению острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) позволяют большинству заболевших детей достигнуть полной ремиссии, некоторых из них невозможно вылечить стандартными методами. Примерно у 10-15% пациентов развивается рецидив. 

Есть две причины, которые требуют продолжения или нового лечения ОЛЛ: рецидив и рефрактерное течение заболевания.

Рецидив – это возвращение болезни после того, как была достигнута полная ремиссия. Рецидив может развиться спустя месяцы или годы после того, как ребенок достиг ремиссии. 

Рефрактерное течение – состояние, при котором ремиссия не достигается, потому что опухолевые клетки не реагируют на проводимое лечение.

При рецидиве ОЛЛ у ребенка в организме вновь появляются лейкемические (опухолевые) клетки. Они могут распространяться по организму или ограничиваться каким-то одним органом. Механизм развития рецидива объясняется тем, что часть опухолевых клеток осталась жива и после лечения. Они находились в организме в очень маленьком количестве, поэтому даже современные методы определения минимальной остаточной болезни не могли их выявить.

Существует несколько классификаций типов рецидивов ОЛЛ. Их разделяют в зависимости от времени и места возникновения. 

Виды рецидивов в зависимости от времени возникновения 

По времени возникновения рецидивы делят на очень ранний, ранний и поздний. Временные критерии могут незначительно отличаться в зависимости от протокола, по которому ребенок получает лечение.

• Очень ранний – менее 18 месяцев от постановки диагноза до возникновения рецидива.
• Ранний – от 18 месяцев до 3-х лет от постановки диагноза (по другим протоколам – до 30 месяцев от постановки диагноза или до 6 месяцев от окончания лечения).
• Поздний – более 3-х лет/30 месяцев от постановки диагноза или более 6 месяцев с момента окончания лечения.

Виды рецидивов в зависимости от места возникновения 

В зависимости от места возникновения выделяют:

• костно-мозговые (поражение костного мозга), 
• экстрамедуллярные (поражение других органов),
• комбинированные рецидивы (одновременное поражение костного мозга и любого другого органа).

Костно-мозговой рецидив

При таком типе рецидива лейкемические клетки обнаруживаются в костном мозге (при его исследовании), а также могут распространяться в кровь (где видны в общем анализе крови). 

Изолированный экстрамедуллярный рецидив

При данном рецидиве лейкемические клетки обнаруживаются вне костного мозга (т.е. костный мозг остается не затронут, бластные клетки в нем по результатам морфологического исследования составляют менее 5%).

При экстрамедуллярном рецидиве лейкемические клетки могут находиться в любом органе. В большинстве случаев (87%) такой  рецидив развивается либо в центральной нервной системе (ЦНС), либо в яичках у мальчиков (тестикулярный рецидив). 

ЦНС-рецидив означает либо наличие бластных клеток в спинномозговой жидкости, либо наличие образования в головном мозге (обнаруживается при КТ или МРТ). Такой рецидив может сопровождаться характерными симптомами поражения ЦНС (повышение внутричерепного давления, головная боль, рвота и другие) или очаговыми симптомами – когда поражается та или иная зона головного мозга, отвечающая за определенную функцию (косоглазие, снижение мышечной силы и др.)

Тестикулярный рецидив проявляется увеличением яичка/яичек с  наличием или без образования, которое можно обнаружить на ощупь. 

Реже рецидивы развиваются в лимфатических узлах, коже, средостении, костях, яичниках и других частях организмах.  

Особенности изолированных экстрамедуллярных рецидивов, в отличие от поражения только костного мозга, заключается в том, что родители или врачи чаще всего могут увидеть эти образования невооруженным глазом или по данным исследований (снимкам). Костный мозг невозможно “пощупать” или рассмотреть. А вот при некоторых случаях экстрамедуллярного рецидива это сделать возможно (например, при тестикулярном рецидиве или поражении костей или кожи). 

Комбинированный костно-мозговой рецидив

При данном типе рецидива одновременно поражается как костный мозг (в нем определяется более 5% бластных клеток), так и какой-то орган (чаще это ЦНС или яички).

Как и когда можно заподозрить рецидив

Рецидив можно заподозрить либо при появлении/возобновлении симптомов болезни у ребенка (они могут быть такими же, как в начале острого лейкоза), либо при посещении врача для регулярных осмотров. 

Врач может обнаружить изменения в общем анализе крови, результатах исследования костного мозга, ликвора, а также по данным визуализационных методов исследований (КТ или МРТ) или при визуальном осмотре (например, увеличение яичка/яичек в размерах). 

В любом случае при появлении подозрения на рецидив врач назначает полное обследование. Оно будет схоже с тем, которое ребенок проходил перед постановкой первоначального диагноза.

От чего зависит прогноз при рецидиве ОЛЛ

Время рецидива и место его проявления являются ключевыми факторами, которые определяют прогноз и подход к лечению. 

Важно! Информация о прогнозе может быть чувствительной. Следует знать, что она основана на статистических данных о продолжительности жизни после лечения пациентов с определенным видом рака и не может расцениваться как индивидуальный прогноз. Предсказать, как будет развиваться болезнь, какой будет реакция на лечение,  произойдет ли рецидив, и если да, то как скоро — невозможно. Бывает так, что даже при неблагоприятном прогнозе ситуация меняется к лучшему, вопреки статистике.  Подробнее об этом читайте в статье «Плохие прогнозы не всегда сбываются»: колонка онколога о статистике и надежде.

Подходы к лечению рецидива/рефрактерного ОЛЛ

Лечение рецидива/рефрактерного ОЛЛ является сложной задачей. В этих случаях дети проходят более интенсивное лечение, чем в первый раз. 

Основной источник сложности нового этапа лечения – развитие устойчивости опухолевых клеток к химиотерапии. Эта устойчивость вызвана в первую очередь различными мутациями в бластных клетках. Мутации со временем накапливаются и делают опухолевые клетки невосприимчивыми к проводимому ранее лечению. Эти изменения в клетках и являются основной причиной развития рецидива. 

Выбор стратегии лечения будет зависеть от типа рецидива (по времени и месту возникновения), типа ОЛЛ (Т- или В-клеточный), наличия неблагоприятных мутаций в опухолевых клетках, а также качества ответа на реиндукционную терапию. Все эти факторы определяют группу риска и интенсивность последующей терапии. 

Реиндукционная терапия 

На первом этапе всем пациентам проводят реиндукционную терапию. В первую очередь она заключается в комбинированной химиотерапии и занимает примерно месяц. 

Целью этого этапа является достижение второй ремиссии. Часть из препаратов, применяемых в реиндукционной терапии, уже могла быть использована ранее – при индукции ремиссии во время первого лечения. Основой реиндукционной терапии являются глюкокортикостероиды, винкристин, антрациклины, ПЭГ-аспарагиназа, а также добавление метотрексата и цитарабина в высоких дозах. При использовании этих препаратов примерно 85% пациентов достигают второй полной ремиссии к концу первого месяца терапии.

Дополнительные препараты могут быть назначены в определенных группах пациентов с ОЛЛ.

• Пациенты с Т-ОЛЛ дополнительно могут получать такие препараты, как неларабин и бортезомиб. Это может повысить шанс достижения второй ремиссии. 
• Пациентам с Ph+ОЛЛ к стандартной химиотерапии добавляют таргетную терапию (иматиниб или дазатиниб). 
• Пациенты с Ph-like ОЛЛ в зависимости от типа мутаций получают дополнительно таргетную терапию (руксолитиниб, иматиниб и др.).

Помимо этого, всем пациентам проводится профилактика/лечение нейролейкемии. Для этого химиотерапевтические препараты вводятся в пространство между оболочками спинного мозга во время люмбальной пункции (интратекальное введение).

Терапия после реиндукции

Все случаи очень ранних рецидивов В-ОЛЛ, рецидивов Т-ОЛЛ всех типов, а также пациенты с МОБ-положительной ремиссией требуют обязательного проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) на этапе завершающей терапии. Это позволяет снизить риск последующего рецидива.  

Перед проведением алло-ТГСК проводится несколько курсов интенсивной химиотерапии. Также в настоящее время продолжаются исследования, в которых пациентам назначают иммунотерапию (например, блинатумомаб) вместо или после химиотерапии. По результатам исследований такой подход оказывается даже более эффективным и менее токсичным по сравнению с только интенсивной химиотерапией.

Пациенты  с В-ОЛЛ низкого риска (поздние костно-мозговые/экстрамедулярные рецидивы с низким уровнем МОБ после реиндукции) во время постреиндукционной терапии обычно получают только химиотерапию на протяжении 2-х лет и не требуют обязательного проведения ТГСК.

Если рецидив не поддается стандартному лечению

Пациентам с рецидивами В-ОЛЛ, которым не удается достичь ремиссии с помощью стандартной химиотерапии, могут быть предложены следующие варианты лечения: 

• повторный курс реиндукционной химотерапии (для пациентов с уровнем бластных клеток в костном мозге более 25% после 1-го этапа терапии);
• иммунотерапия: курсы блинатумомаба, курс инотозумаба озогамицина (при CD22+ В-ОЛЛ);
• клеточная терапия (CAR-T).

В этих случаях целью является достижение МОБ-негативной ремиссии и в дальнейшем – обязательное проведение аллогенной ТГСК.

Лечение изолированного экстрамедуллярного рецидива

Ключевая особенность в терапии таких видов рецидивов заключается в том, что помимо стандартной химиотерапии в период реиндукции и консолидации ремиссии врачи используют дополнительные способы лечения.

Изолированный ЦНС-рецидив

Помимо системной химиотерапии, пациентам с такой формой рецидива требуется назначение дополнительной терапии, направленной на уничтожение бластных клеток в ЦНС. Это достигается путем введения химиотерапевтических препаратов в спинномозговую жидкость. Из-за большого количества интратекальных введений им часто устанавливают резервуар Оммайя. 

Пациентам с поздним изолированным ЦНС-рецидивом обычно дополнительно назначают только лучевую терапию. А пациентам с ранним рецидивом (менее 18 месяцев) для закрепления эффекта назначается и ТГСК, и лучевая терапия всего тела. 

Тестикулярный рецидив

Дополнительно к перечисленным противорецидивным методам лечения в данной группе используется хирургическое лечение (удаление яичек) и лучевая терапия на область яичек.  

С целью косметического эффекта при удалении яичка/яичек устанавливается специальный протез. Он помещается внутрь мошонки – таким образом решается проблема визуального дефекта.  

При двустороннем вовлечении и удалении яичек полностью нарушается репродуктивная функция. Поэтому перед или во время удаления яичек может быть сделан забор сперматозоидов с последующей их заморозкой. Возможность забора половых клеток решается совместно с репродуктологом и зависит от возраста пациента, его гормонального статуса, зрелости половых клеток и объемов предшествующей химиотерапии. 

Кроме того, пациентам после удаления яичек требуется назначение заместительной гормональной терапии для восполнения уровня тестостерона. Впоследствии наблюдение за этими пациентами проводится совместно онкологами-гематологами, педиатрами и терапевтами, эндокринологами. 

Выводы

• Рецидив ОЛЛ после первоначально успешного лечения развивается примерно у 10-15% пациентов.
• По времени возникновения выделяют: очень ранний, ранний и поздний рецидивы ОЛЛ. По месту возникновения: костно-мозговой, экстрамедуллярный (вне-костномозговой) и комбинированный рецидивы. 
• Прогноз у пациентов с ранними и/или костно-мозговыми рецидивами ОЛЛ хуже, чем у пациентов с поздними и/или изолированными экстрамедуллярными рецидивами ОЛЛ.
• На основе таких факторов, как: тип рецидива, иммунофенотип ОЛЛ, ответ на реиндукционную терапию – определяется подходящий режим лечения.
• Части пациентов для снижения риска последующего рецидива проводят аллогенную ТГСК
• Перед проведением ТГСК для достижения ремиссии (в том числе, МОБ-негативной) назначается несколько курсов химиотерапии. В части случаев с этой же целью может применяться иммунотерапия (в первую очередь блинатумомабом), а также клеточная терапия.
• Иногда ОЛЛ изначально не удается вылечить стандартной терапией. В таком случае лейкоз считается рефрактерным и требует проведения более интенсивной химиотерапии, иммунотерапии, клеточной терапии и аллогенной ТГСК.

Что еще почитать?

• Статья для родителей о рецидивах ОЛЛ от госпиталя Святого Иуды (на русском языке).
• Статья для родителей об ОЛЛ на портале Немецкого общества детских онкологов и гематологов.