Что такое таргетная терапия и как она работает?

В переводе с английского «target» означает «цель» или «мишень». Принцип таргетной терапии — это «нацеливание» препарата на конкретные молекулы в опухолевых клетках.

Когда опухолевые клетки делятся, в них возникают мутации (изменения в генах). Часть из этих изменений оказывается полезной для опухоли: мутации помогают клеткам быстрее расти, скрываться от иммунной системы и приобретать устойчивость к лекарственным средствам. Но не обязательно иметь мутацию, чтобы таргетный препарат мог начать свою работу. Мишенью для него может быть и неизмененная молекула, например, рецептор, который есть на поверхности опухолевой клетки.

Таргетные препараты влияют только на клетки с определенной мутацией или молекулой. Этим они отличаются от химиотерапии, которая воздействует на все клетки организма. В создании таргетного препарата есть сложность: практически не существует такой мишени, которая есть только на опухолевых клетках и отсутствует на здоровых. Поэтому побочные эффекты у таргетной терапии все же есть.

Как понять, нужна ли таргетная терапия?

Чтобы понять, нужна ли пациенту с меланомой таргетная терапия, перед началом лечения проводят молекулярно-генетические исследования для определения мутации в гене BRAF и с-KIT. Дополнительно иногда назначают тестирование на наличие мутаций в генах NRAS, TRK. 

Какие таргетные препараты применяются в лечении меланомы?

В арсенале онкологов есть несколько групп таргетных препаратов:

• Препараты, направленные на мутацию V600 в гене BRAF. К ним относятся дабрафениб, энкорафениб (в РФ не зарегистрирован), вемурафениб. BRAF — самая частая мутация при меланоме. Она встречается примерно у 50-70% пациентов.

• Ингибиторы МЕК.
  При меланоме мутировавший ген BRAF часто активирует дополнительные молекулы, в частности МЕК. Это дополнительно стимулирует рост опухолевых клеток. Добавление ингибиторов MEK к лечению снижает устойчивость опухоли к терапии и уменьшает кожную токсичность, которая иногда развивается при использовании только ингибиторов BRAF. К МЕК-ингибиторам относятся траметиниб, биниметиниб (не зарегистрирован в РФ), кобиметиниб. Эта группа препаратов используется только при наличии мутации V600 в гене BRAF и только в комбинации с препаратами против мутации BRAF.

Отдельно биниметиниб может быть использован только в случае мутации в гене NRAS после прогрессирования на комбинированной иммунотерапии. Но данный вариант лечения не зарегистрирован в Российской Федерации.

• Если есть мутация в гене с-KIT, возможно назначить препарат иматиниб после прогрессирования на двойной иммунотерапии.

• Если есть мутация в гене TRK, возможно применение ларотректиниба и энтректиниба в рамках клинических исследований. Этот вариант лечения не зарегистрирован в Российской Федерации. 

Кому показана таргетная терапия?

• Пациентам после хирургического лечения с III стадией, если у них есть мутация V600 в гене BRAF. Помимо иммунотерапии, рекомендуют проводить двойную таргетную терапию препаратами дабрафениб + траметиниб в течение 12 месяцев.

• Для пациентов с IV стадией, если есть мутация V600 в гене BRAF, одобрена комбинированная таргетная терапия. Ее можно использовать как в качестве первого лечения, так и после прогрессирования заболевания. Однако в настоящее время более подходящей первой линией лечения считается именно комбинированная иммунотерапия (вне зависимости от того, есть или нет мутация BRAF).

Зарегистрированные комбинации BRAF и MEK ингибиторов (в Европе и США):

1. дабрафениб + траметиниб
2. энкорафениб + биметиниб (не зарегистрирована в РФ)
3. вемурафениб + кобиметиниб

Также у пациентов с IV стадией можно применять комбинированную иммунотаргетную терапию, если нет противопоказаний:

1. BRAF-ингибитор (вемурафениб) + MEK-ингибитор (кобиметиниб) + иммунопрепарат (атезолизумаб).
2. BRAF-ингибитор (Дабрафениб) + MEK-ингибитор (траметиниб) + иммунопрепарат (пембролизумаб). Данная комбинация не зарегистрована в РФ.

Как понять, какое лечение лучше?

Если есть мутация V600 в гене BRAF, комбинированная таргетная терапия одобрена и в качестве первой линии лечения, и после рецидива (последующие линии). Однако согласно последним данным, вне зависимости от наличия мутации BRAF V600 (и других мутаций) лучшим лечением первой и последующих линий будет иммунотерапия. У пациентов на иммунотерапии выживаемость лучше, чем у пациентов на таргетной терапии. Если говорить о выборе между известными комбинациями BRAF + MEK, все они являются разумными вариантами, поскольку обладают одинаковой эффективностью. Врач выбирает между этими режимами, основываясь на множестве факторов, среди которых размер метастазов, состояние пациента и желаемая скорость наступления эффекта. 

Выводы

• Чтобы понять, требуется ли пациенту с меланомой таргетная терапия, перед началом лечения проводят молекулярно-генетические исследования.
• В арсенале онкологов есть несколько препаратов: дабрафениб, энкорафениб, вемурафениб (BRAF-ингибиторы) и траметиниб, биниметиниб, кобиметиниб (МЕК-ингибиторы).
• Пациентам с III стадией после хирургического лечения, если есть мутация V600 в гене BRAF, рекомендуют двойную таргетную терапию препаратами дабрафениб + траметиниб в течение 12 месяцев.
• Пациентам с IV стадией, если есть мутация V600 в гене BRAF, можно проводить комбинированную таргетную терапию.
• BRAF и МЕК-ингибиторы используются только в комбинации и только если есть мутация BRAF.
• Вне зависимости от наличия мутации BRAF V600 (и других мутаций) лучшим лечением первой и последующих линий будет иммунотерапия.

Что еще почитать?

1. UpToDate: Systemic treatment of metastatic melanoma with BRAF and other molecular alterations
2. RUSSCO: Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи, 2021
3. NCCN Guidelines. Melanoma: Cutaneous
4. NCCN Guidelines for patients. Melanoma