О чем нужно знать во время таргетной терапии?

Таргетная терапия — специфическое противоопухолевое лекарственное лечение,  целенаправленно воздействующее на опухолевые клетки с определенными мутациями. Более подробно о таргетной терапии можно почитать здесь.

Препараты, применяющиеся при мутации BRAF 

- ингибиторы BRAF

Могут быть назначены как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другим классом препаратов, MEK-ингибиторами. Было показано, что комбинированная таргетная терапия позволяет достичь более длительного эффекта лечения. Оба класса препаратов назначаются в форме таблеток.  

К препаратам, применяющимся при мутациях в гене BRAF V600E и V600K, относятся:

- Дабрафениб.  Препарат назначают по 150 мг 2 раза в сутки ежедневно, принимать препарат необходимо за 1 час до приема пищи, или не ранее, чем через 2 часа после.

- Вемурафениб. Препарат назначают по 960 мг 2 раза в сутки ежедневно, принимать препарат необходимо за 1 час до приема пищи, или не ранее, чем через 2 часа после.

- Энкорафениб. Не зарегистрирован в РФ.

MEK-ингибиторы не назначают в качестве монотерапии, только вместе с ингибитором BRAF.

MEK-ингибиторы:

- Кобиметиниб,

- Траметиниб,

- Биниметиниб. Препарат не зарегистирован в РФ. 

Режимы  приема препаратов

Вемурафениб 960 мг 2 раза в сутки ежедневно длительно + Кобиметиниб 60 мг 1 раз в сутки в течение 21 дня, далее — 7 дней перерыв в приеме Кобиметиниба. Схема применяется для лечения пациентов с метастатической меланомой.

Дабрафениб 150 мг 2 раза в сутки ежедневно длительно + Траметиниб 2 мг 2 раза в сутки ежедневно длительно. Схема применяется как для пациентов с метастатической меланомой, так и после операции, в адъювантном режиме.  

Энкорафениб + Биниметиниб. Комбинация пока не зарегистрирована в РФ.

Таргетные препараты могут быть назначены в комбинации с иммунотерапией. Комбинированная терапия применяется для лечения пациентов с метастатической меланомой.  

На момент написания статьи в Российской Федерации зарегистрировано два подобных комбинированных режима:

- Атезолизумаб + Вемурафениб + Кобиметиниб,

- Пембролизумаб + Дабрафениб+ Траметиниб.

Как оценивать эффективность терапии?

Эффективность может быть оценена клинически, если у пациента имеются симптомы заболевания, например, боль, или размеры опухоли можно оценить глазом и руками.

Однако, стандарт оценки эффективности — контрольные обследования каждые 2-3 месяца. Более подробно: статья про оценку эффективности лечения. 

Частые побочные эффекты

Наиболее часто, практически у каждого 2-го пациента, на фоне приема BRAF и MEK-ингибиторов возникают побочные эффекты со стороны кожи: 

- сыпь,

- усиление фоточувствительности,

- утолщение кожи (гиперкератоз),

- изменение волос. 

Для профилактики проявлений кожной токсичности врач может назначить пациенту антибактериальный препарат — доксициклин в течение первых 6 недель лечения.

Меры профилактики

- постоянное использование солнцезащитного крема с высоким фактором защиты (SPF 30+),

- мытье мягкими моющими средствами,

- временный отказ от скрабов, пиллингов, косметических процедур по чистке лица,

- контакт с бытовой химией только в перчатках.

При развитии сыпи доза доксициклина может быть увеличена. Дополнительно назначают гормональные мази на основе глюкокортикостероидов. Если эти меры не помогают, таргетную терапию следует на время прекратить.

Другие побочные эффекты

- диарея,

- боль в крупных суставах,

- усталость,

- тошнота,

- лихорадка.

Диарея развивается у каждого 5-го пациента, получающего комбинированную таргетную терапию. Для лечения чаще всего назначают лоперамид. 

Лихорадка — в некоторых на фоне таргетной терапии отмечалась у 50% пациентов. Механизм развития остается неизвестным. В зависимости от степени выраженности лихорадки либо назначают парацетамол, либо на время прекращают таргетную терапию. 

Артралгия (боль в суставах) беспокоит каждого 3-го пациента, получающего таргетные препараты. Чаще всего развивается в начале лечения. У большинства выражена умеренно и поддается терапии нестероидными противовоспалительными средствами или парацетамолом. 

Тяжесть побочных эффектов, возникших у пациента, оценивают по специальным критериям - CTCAE. 

Длительность терапии

После операции (адъювантная терапия) препараты назначают на 1 год.

При лечении метастатической меланомы препараты применяются длительно, пока удается не допускать прогрессирования заболевания или пока не разовьется токсичность, не позволяющая продолжить лечение. Ссылка на статью Как определить, что лечение работает.

Препараты, применяющиеся при мутации c-Kit

При наличии у пациента мутации c-Kit, ему могут быть назначены:

- Иматиниб  — препарат назначается в дозе 800 мг/сутки ( по 400 мг 2 раза в сутки). Наиболее частые побочные эффекты: изменение показателей крови, головная боль, тошнота, изменение вкуса,

- Дазатиниб  — не зарегистрирован в РФ для лечения меланомы,

- Нилотиниб — не зарегистрирован в РФ для лечения меланомы.

Выводы

1. Таргетная терапия может быть использована у пациентов, имеющих мутации BRAF или c-kit.

2. Таргетная терапия используется при лечении метастатической меланомы или после операции.

3. В лечении меланомы применяют таблетированные таргетные препараты.

4. Самый частый побочный эффект — кожная токсичность, и разработаны меры профилактики ее проявлений.

Что еще почитать?

https://www.laroche-posay.ru/oncology — материалы по кожной токсичности для пациентов.

https://www.hcp.novartis.com/siteassets/tafinlar-mekinist-advanced-melanoma/tafinlar-mekinist-advanced-melanoma-patient-brochure.pdf — обучающая брошюра для пациентов, получающих Траметиниб и Дабрафениб на английском языке.