Как работает иммунотерапия? 

Роль иммунотерапии в онкологии начала изучаться с конца XIX века, когда хирург Вильям Колей вводил пациентам с саркомами экстракт убитых бактерий. Происходила активизация иммунной системы, клетки которой активнее атаковали опухоль, что приводило к ее уменьшению.

Иммунная система стоит на страже нашего организма, распознавая «свои» и чужеродные клетки и уничтожая последние. За это отвечает множество иммунных клеток, например CD4 и CD8-лимфоциты («хелперы» и «киллеры»), натуральные киллеры и макрофаги. В норме клетки иммунной системы на самом раннем этапе распознают чужеродные опухолевые клетки, появившиеся в ходе мутаций, и уничтожают их. 

Однако опухолевая клетка умеет уходить из-под контроля иммунной системы, маскируясь под обычные клетки организма. Она как бы надевает «шапку-невидимку» и становится недосягаемой для нашего иммунитета. Современная онкология научилась воздействовать на некоторые механизмы такой маскировки, помогая иммунной системе вновь распознавать и уничтожать чужеродные опухолевые клетки.

Какие лекарства используются?

На сегодняшний день разработано множество лекарственных средств для стимуляции иммунной системы. К ним относятся препараты интерлейкина-2 и интерферона-альфа, которые ранее активно применялись при лечении рака почки и меланомы кожи. Впоследствии они были вытеснены более эффективными и безопасными препаратами — ингибиторами контрольных точек, к которым относятся:

• антитела к PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб). С помощью рецептора PD-L1 опухолевая клетка тормозит работу иммунных клеток и остается в живых, маскируясь под обычную клетку или даже под клетку иммунной системы. Блокируя этот рецептор с помощью вышеупомянутых лекарственных препаратов (антител), мы помогаем иммунной системе увидеть опухолевую клетку и уничтожить ее. 
• антитела к CTLA-4 (ипилимумаб). Молекула CTLA-4 тормозит активацию иммунной системы. При блокировке этой молекулы иммунные клетки «освобождаются». Ипилимумаб был первым анти-CTLA-4 препаратом, одобренным для лечения метастатической меланомы кожи. На сегодняшний день он уступает в эффективности и безопасности вышеупомянутым препаратам из групп анти-PD-1 anti-PD-L1.

На сегодняшний день иммунотерапия широко используется при лечении меланомы, рака почки, рака толстой кишки, рака легкого и рака печени. Исследуется новые мишени и локализации для применения иммунотерапии.

Кому показана иммунотерапия при меланоме? 

Иммунотерапия при метастатическом раке

Основным показанием к назначению иммунных препаратов является наличие отдаленных метастазов, то есть IV стадия заболевания. Зачастую на IV стадии опухолевые клетки (метастазы) распространяются во многие органы и ткани, что делает невозможным их хирургическое удаление. В таком случае основным методом лечения является системная лекарственная терапия. Ее целью является не избавление от заболевания, а максимальное продление жизни на комфортном уровне, снижение симптомов. 

Выбор конкретного вида лекарственного лечения (иммунотерапия, таргетная терапия) зависит от характеристики опухоли, самочувствия и пожеланий пациента, его сопутствующей патологии. 

• При отсутствии в опухоли мутации BRAF, в зависимости от факторов риска, пациенту может быть назначена либо комбинированная иммунотерапия (ниволумаб + ипилимумаб), либо один препарат — ниволумаб или пембролизумаб. Лечение проводится минимум в течение двух лет, либо до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. При хорошем ответе на лечение может быть рассмотрен вариант шестимесячного курса. 
• При наличии в опухоли мутации BRAF пациенту может быть предложена либо иммунотерапия (двумя или одним препаратом), либо тагретная анти-BRAF терапия. Последняя назначается, если пациент не подходит для иммунотерапии (аутоиммунные заболевания, лечение глюкокортикостероидами). 

Поводом для смены лекарственной терапии является прогрессирование заболевания (рецидив), когда опухоль становится нечувствительной к назначаемым препаратам. Причиной для прекращения лечения является непереносимая токсичность от препаратов, когда потенциальная польза от них превосходит риск развития серьезной токсичности. 

Адъювантная иммунотерапия

Иммунотерапия также может применяться на неметастатической стадии после операции (в адъювантном режиме). Тактика лечения в этом случае зависит от возможности удаления всех опухолевых очагов хирургическим или лучевым способом. 

После операции назначается четыре цикла комбинированной иммунотерапии: ниволумаб + ипилимумаб, после чего прием ниволумаба продложается до суммарного срока приема в один год. 

Иммунотерапия может быть полезна на стадиях IIIB, IIIC, IIID после хирургического лечения при наличии факторов высокого риска рецидива. Существуют данные об эффективном использовании препаратов и на IIB, IIC стадиях, когда нет опухолевого поражения лимфоузлов. Адъювантная иммунотерапия в этом случае направлена на снижение риска рецидива путем воздействия на потенциально оставшиеся после операции опухолевые клетки. 

Наиболее весомую доказательную базу для послеоперационной иммунотерапии имеют препараты ниволумаб и пембролизумаб. Лечение проводится одним из них в течение одного года или до прогрессирования и непереносимой токсичности.

Ранее использовавшиеся препараты ипилимумаб и интерферон-альфа в настоящее время не рекомендуются в связи с более высокой токсичностью и меньшей эффективностью.

При наличии мутации в генах BRAF после хирургического иссечения назначается либо иммунотерапия в течение одного года, либо препараты, действующие на BRAF мутацию (дабрафениб+траметиниб). Выбор между двумя подходами зависит от профиля токсичности препаратов и самочувствия пациента, его сопутствующих заболеваний. 

Если пациент не имеет противопоказаний к иммунотерапии, выбирается именно эта опция лечения. 

Что влияет на выбор лечения?

Выбор терапии основан на сочетании нескольких факторов:

• Со стороны опухоли: стадия (метастатическая или нет), возможность хирургического лечения первичной опухоли и метастатических очагов, наличие мутаций BRAF.
• Со стороны пациента: общее состояние, предшествующее лечение, наличие аутоиммунных заболеваний и других противопоказаний к иммунотерапии, пожелания пациента.
• Внешние факторы: доступность и наличие препаратов.

В каждом конкретном случае лечащий врач обсуждает с пациентом все возможные в его случае опции лечения, приходя к совместному выбору лучшей тактики.

Краткие выводы

• Клетки опухоли умеют прятаться от иммунной системы, обеспечивая свой рост.
• Иммунотерапия позволяет собственной иммунной системе человека активироваться и уничтожать опухолевые клетки.
• Открыто множество лекарственных препаратов, стимулирующих иммунную систему: анти-PD-1, anti-PD-L1, anti- CTLA4.
• Иммунотерапия может быть использована на послеоперационном этапе при IIIB-IV стадиях. Чаще иммунные препараты применяются на IV стадии, когда невозможно избавиться от опухоли хирургическим путем.
• Выбор конкретной схемы и препарата зависит от особенностей конкретного пациента, его пожеланий и характеристики опухоли.

Что еще почитать?

1. Сайт Новозеландского онкологического общества с полезной информацией для пациентов
2. Сайт клиники Мейо с полезной информацией для пациентов
3. Cайт американского онкологического сообщества с информацией для пациентов
4. Cайт крупного онкологического госпиталя с информацией для пациентов
5. Дополнительный ресурс с информацией о заболевании