Какие биологические подтипы КРР выделяют?
Рак толстой кишки (колоректальный рак, КРР) может развиваться тремя путями, что позволяет условно делить это заболевание на биологические подтипы. Рак толстой кишки может развиться:
- по пути хромосомной нестабильности — проблемы касаются количества и качества хромосом в клетке. Это наиболее распространенный подтип, настигающий семь из десяти пациентов с диагнозом “рак толстой кишки”. В этом случае в толстой кишке появляются аденомы (доброкачественные новообразования), а с течением лет они перерождаются в рак. При этом биологическом подтипе довольно часто обнаруживается мутация KRAS: в аденомах — в трех случаях из десяти, а при раке толстой кишки — в пяти случаях из десяти.
- по пути немутационных эпигенетических изменений и мутаций в генах BRAF и KRAS. Эти молекулярные нарушения приводят к образованию зубчатых полипов. Зубчатые полипы, как и аденомы, перерождаются в рак толстой кишки. Встречаются у двух из десяти пациентов с раком толстой кишки. При зубчатых новообразованиях толстой кишки, в отличие от первого биологического подтипа, часто обнаруживается мутация BRAF, вне зависимости от наличия или отсутствия мутации KRAS. BRAF-мутация делает новообразования толстой кишки более агрессивными, а прогноз — неблагоприятным.
- По пути микросателлитной нестабильности. В этом случае возникают проблемы с “ремонтом” повреждений в ДНК клеток (пример — синдром Линча или синдром наследственного неполипозного рака толстой кишки). Выявляется такой подтип у одного пациента из десяти.
Для каждого подтипа характерны свои молекулярно-биологические особенности — маркеры. Наличие маркеров учитывают при выборе лекарственного лечения по поводу метастатического рака толстой кишки.
Какие молекулярно-биологические маркеры существуют для рака толстой кишки
Маркеры подтипов рака толстой кишки:
- мутации гена KRAS
- мутации гена BRAF
- амплификация HER2 — увеличение количества гена
- MSI (microsatellite instability) — микросателлитная нестабильность
- dMMR — дефект белков репарации несоответствия.
Мутации генов KRAS и BRAF возникают на разных этапах формирования рака толстой кишки и приводят к образованию видоизмененных белков KRAS и BRAF. Они заставляют опухолевую клетку бесконтрольно размножаться, а саму опухоль — расти и метастазировать.
Амплификация гена HER2 приводит к тем же последствиям для клетки, что и мутации KRAS, BRAF.
Показатели MSI и дефект MMR говорят о проблемах в работе “ремонтной службы” клетки по восстановлению повреждений ДНК, когда повреждения накапливаются и приводят к возникновению рака.
Как биологические маркеры влияют на лечение?
В большинстве случаев фундамент лечения метастатического рака толстой кишки — химиотерапия. Но выявление перечисленных маркеров может определять выбор лекарственных средств, а именно, возможность применения таргетных препаратов и иммунотерапии.
Наличие у пациента:
- MSI или дефекта MMR обосновывает применение иммунотерапии (пембролизумаб) вместо химиотерапии в первой линии лечения;
-
BRAF или KRAS-мутации, HER2-амплификации предсказывает неэффективность и бесполезность препаратов таргетной терапии, направленных на EGFR (цетуксимаб, панитумумаб);
- HER2-амплификация может быть поводом к назначению HER2-ингибиторов, однако в российские клинические рекомендации по лечению рака толстой кишки они пока не вошли.
Выводы
- Рак толстой кишки имеет несколько сценариев возникновения, что позволяет поделить его на биологические подтипы.
- Разные биологические подтипы имеют разные биологические маркеры.
- Основные маркеры при раке толстой кишки: мутации BRAF, KRAS, MSI, dMMR, амплификация HER2.
- Наличие маркеров влияет на выбор лекарственной терапии.
- Пациенты с MSI и dMMR могут получить пользу от иммунотерапии.
- Пациенты с мутациями BRAF, KRAS, амплификацией HER2 не получают пользу от EGFR-ингибиторов.