Биологические подтипы рака толстой кишки

Какие биологические подтипы КРР выделяют? 

Рак толстой кишки (колоректальный рак, КРР) может развиваться тремя путями, что позволяет условно делить это заболевание на биологические подтипы. Рак толстой кишки может развиться: 

1. По пути хромосомной нестабильности — проблемы касаются количества и качества хромосом в клетке. Это наиболее распространенный подтип, настигающий семь из десяти пациентов с диагнозом “рак толстой кишки”. В этом случае в толстой кишке появляются аденомы (доброкачественные новообразования), а с течением лет они перерождаются в рак. При этом биологическом подтипе довольно часто обнаруживается мутация KRAS: в аденомах — в трех случаях из десяти, а при раке толстой кишки — в пяти случаях из десяти. 
2. По пути немутационных эпигенетических изменений и мутаций в генах BRAF и KRAS. Эти молекулярные нарушения приводят к образованию зубчатых полипов. Зубчатые полипы, как и аденомы, перерождаются в рак толстой кишки. Встречаются у двух из десяти пациентов с раком толстой кишки. При зубчатых новообразованиях толстой кишки, в отличие от первого биологического подтипа, часто обнаруживается мутация BRAF, вне зависимости от наличия или отсутствия мутации KRAS. BRAF-мутация делает новообразования толстой кишки более агрессивными, а прогноз — неблагоприятным. 
3. По пути микросателлитной нестабильности. В этом случае возникают проблемы с “ремонтом” повреждений в ДНК клеток  (пример — синдром Линча или синдром наследственного неполипозного рака толстой кишки). Выявляется такой подтип у одного пациента из десяти. 

Для каждого подтипа характерны свои молекулярно-биологические особенности — маркеры. Наличие маркеров учитывают при выборе лекарственного лечения по поводу метастатического рака толстой кишки. 

Какие молекулярно-биологические маркеры существуют для рака толстой кишки

Маркеры подтипов рака толстой кишки:

• мутации гена KRAS
• мутации гена BRAF 
• амплификация HER2 — увеличение количества гена 
• MSI (microsatellite instability) — микросателлитная нестабильность 
• dMMR — дефект белков репарации несоответствия.

Мутации генов KRAS и BRAF возникают на разных этапах формирования рака толстой кишки и приводят к образованию видоизмененных белков KRAS и BRAF. Они заставляют опухолевую клетку бесконтрольно размножаться, а саму опухоль — расти и метастазировать. 

Амплификация гена HER2 приводит к тем же последствиям для клетки, что и мутации KRAS, BRAF.

Показатели MSI и дефект MMR говорят о проблемах в работе “ремонтной службы” клетки по восстановлению повреждений ДНК, когда повреждения накапливаются и приводят к возникновению рака.

Как биологические маркеры влияют на лечение? 

В большинстве случаев фундамент лечения метастатического рака толстой кишки — химиотерапия. Но выявление перечисленных маркеров может определять выбор лекарственных средств, а именно, возможность применения таргетных препаратов и иммунотерапии.

Наличие у пациента:

• MSI или дефекта MMR обосновывает применение иммунотерапии (пембролизумаб) вместо химиотерапии в первой линии лечения;

• BRAF или KRAS-мутации, HER2-амплификации предсказывает неэффективность и бесполезность препаратов таргетной терапии, направленных на EGFR (цетуксимаб, панитумумаб);  

• HER2-амплификация может быть поводом к назначению HER2-ингибиторов, однако в российские клинические рекомендации по лечению рака толстой кишки они пока не вошли.

Выводы

• Рак толстой кишки имеет несколько сценариев возникновения, что позволяет поделить его на биологические подтипы.
• Разные биологические подтипы имеют разные биологические маркеры.
• Основные маркеры при раке толстой кишки: мутации BRAF, KRAS, MSI, dMMR, амплификация HER2.
• Наличие маркеров влияет на выбор лекарственной терапии.
• Пациенты с MSI и dMMR могут получить пользу от иммунотерапии.
• Пациенты с мутациями BRAF, KRAS, амплификацией HER2 не получают пользу от EGFR-ингибиторов.

Что еще почитать?

Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2021 (том 11). 22 (на русском языке).