Рак легкого — область онкологии, где иммунотерапия ингибиторами (“выключателями” или “блокаторами”) иммунных контрольных точек PD-1 и PD-L1 прочно вошла в арсенал лекарственного противоопухолевого лечения. Более подробно про иммунотерапию можно почитать здесь.
Кому показана иммунотерапия?
Пациенту с раком легкого могут предложить иммунотерапию ингибиторами контрольных точек в следующих случаях:
1) Мелкоклеточный рак легкого с отдаленными метастазами, опухолевыми очагами за пределами пораженного легкого. Иммунотерапия применяется вместе с платиносодержащей химиотерапией в объёме 4 циклов лекарственной терапии, раз в 3 недели.
2) Немелкоклеточный рак легкого с отдаленными метастазами. Назначение иммунотерапии в качестве единственного лечения, то есть, без добавления химиотерапии возможно, если:
- нет признаков агрессивного течения рака легкого — нарушения функции внутренних органов при их метастатическом поражении/быстром росте опухолевых очагов;
- содержание в опухоли иммунной контрольной точки PD-L1 высокое, 50% и выше.
При сочетании этих условий иммунотерапия позволяет добиться большей выживаемости, чем платиносодержащая химиотерапия, поэтому возможно назначение пембролизумаба или атезолизумаба в качестве единственного препарата.
При наличии признаков агрессивного течения рака легкого и/или умеренном содержании в опухоли PD-L1 (1–49%) лучше сочетать иммунотерапию с платиносодержащей химиотерапией. При уровне PD-L1 в опухоли ниже 50% сочетание химио- и иммунопрепаратов возможно в первой линии терапии как аденокарциномы, так и плоскоклеточного рака легкого.
3) Немелкоклеточный рак легкого III стадии после химиолучевой терапии. Иммунотерапия в поддерживающем режиме рекомендуется в связи с наличием данных о ее положительном влиянии на выживаемость пациентов в этой ситуации. Вариантов лечения несколько.
4) Немелкоклеточный рак легкого с отдаленными метастазами после прогрессирования на фоне применения химио- или таргетных препаратов — иммунотерапия может быть одним из вариантов второй или последующих линий терапии.
Какие препараты используются?
Дурвалумаб
Дурвалумаб применяют в лечении локализованного немелкоклеточного рака легкого. Он показал свою эффективность при III стадии заболевания и может применяться после химиолучевой терапии. У пациентов, которые получали дурвалумаб, риск прогрессирования рака легкого или смерти был примерно в 2 раза ниже, чем у тех, кто получал плацебо.
Препарат начинают вводить как можно раньше после окончания химиолучевой терапии. Дурвалумаб используется в дозе 10 мг на 1 кг веса 1 раз в 2 недели в течение 12 месяцев. Внутривенное введение (через капельницу) занимает 60 минут.
Пембролизумаб
Пембролизумаб — ингибитор контрольных точек, который применяется при метастатическом раке легкого. Пембролизумаб может использоваться самостоятельно, а иногда его сочетают с химиотерапией. Его обычно применяют в самом начале лечения, но иногда могут использовать и после неудачи других препаратов.
У пембролизумаба в первой линии есть два возможных режима дозирования: 200 мг 1 раз в 3 недели или 400 мг 1 раз в 6 недель. Если пембролизумаб применяется в сочетании с химиотерапией, то все препараты вводятся вместе 4 цикла подряд. Далее проводят поддерживающую терапию либо только пембролизумабом, либо пембролизумабом в сочетании с одним из химиопрепаратов (пеметрекседом). Терапия обычно продолжается в течение 35 циклов, но иногда ее могут прекратить раньше (если заболевание прогрессирует или у пациента возникают непереносимые побочные явления).
В последующих линиях используют дозы 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели.
Пембролизумаб вводят внутривенно с помощью капельницы, введение занимает 30 минут. Если он используется вместе с химиотерапией, все препараты вводятся в один день (один за другим). В этом случае пембролизумаб вводится первым.
Ниволумаб
Ниволумаб — еще один чекпоинт-ингибитор, который в настоящий момент активно используют в лечении метастатического рака легкого. В первой линии его обычно сочетают с другим препаратом — ипилимумабом. Также иногда комбинируют с химиотерапией препаратами платины. В последующих линиях лечения его можно использовать в качестве монотерапии, без добавления других лекарств.
Существует несколько вариантов дозирования ниволумаба.
В сочетании с ипилимумабом: ниволумаб 3 мг/кг 1 раз в 2 недели+ ипилимумаб 1 мг/кг 1 раз в 6 недель или ниволумаб 360 мг каждые 3 недели + ипилимумаб 1 мг/кг каждые 6 недель.
В монотерапии: ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели, ниволумаб 240 мг в/в каждые 2 недели, ниволумаб 480 мг в/в каждые 4 недели.
Ниволумаб вводят внутривенно с помощью капельницы, введение занимает 30 минут. Терапию продолжают до прогрессирования заболевания или появления непереносимых побочных явлений. Если он используется в сочетании с ипилимумабом, то сначала вводят ниволумаб, а затем ипилимумаб (также внутривенно, в течение 30 минут). Затем вводятся химиопрепараты, их применяют только в 2 первых циклах. В дальнейших циклах используют только ниволумаб и ипилимумаб. Терапию проводят до прогрессирования болезни, появления непереносимых побочных явлении или до момента, когда суммарная продолжительность терапии составит 2 года.
Атезолизумаб
Атезолизумаб — препарат, который используют в первой линии в монотерапии или в комбинации с химиотерапией и бевацизумабом. При мелкоклеточном раке легкого атезолизумаб используется только в сочетании с химиопрепаратами. Иногда атезолизумаб также используют в последующих линиях.
Атезолизумаб в монотерапии и в комбинации применяется в дозе 1200 мг 1 раз в 3 недели до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности лечения.
Препарат вводят внутривенно с помощью капельницы, введение занимает 60 минут. Если атезолизумаб применяют в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией, он вводится самым первым. При таком варианте комбинированной терапии все 4 препарата (атезолизумаб+бевацизумаб+2 химиотерапевтических агента) вводятся вместе на протяжении 4-6 циклов, а далее продолжают введение только атезолизумаба с бевацизумабом. При мелкоклеточном раке легкого проводят 4 цикла комбинированной терапии (атезолизумаб + 2 химиопрепарата), в дальнейшем вводят только атезолизумаб.
Побочные эффекты иммунотерапии
Обычно введение иммунопрепаратов не доставляет дискомфорта, но в редких случаях встречаются нежелательные реакции: тошнота, головная боль, учащенное сердцебиение, кожная сыпь и одышка. Если во время введения препарата возникают такие симптомы, обязательно нужно позвать медперсонал.
Так как иммунотерапия активирует иммунную систему, для нее характерны особые побочные эффекты, похожие на аутоиммунные заболевания – так называемые “иммуноопосредованные нежелательные явления”. Тяжелые побочные явления случаются примерно в 20% случаев при терапии одним препаратом и в 50% случаев — при комбинированной иммунотерапии (ниволумаб+ипилимумаб). В реальной практике почти каждый пациент испытывает побочные эффекты разной степени выраженности. И все же частота и тяжесть побочных эффектов при иммунотерапии меньше, чем при химиотерапии.
Нежелательные явления иммунотерапии могут поражать практически любые органы и системы. Чаще всего они возникают в период от 2-й до 16-й недели терапии. Если применяется ипилимумаб, токсичность встречается чаще (по сравнению с другими чекпоинт-ингибиторами).
Для ипилимумаба больше характерны:
- Колит — воспаление кишечника. Он чаще всего проявляется водянистой диареей.
- Гипофизит — воспаление гипофиза, эндокринной железы, которая находится в головном мозге и регулирует функцию других желез. Проявляется головной болью, головокружением, тошнотой и рвотой, недостаточным питанием, выраженной слабостью.
- Сыпь на коже.
Если применяются другие иммунопрепараты, чаще наблюдаются:
- Пневмонит — воспаление ткани легких. Иногда его выявляют только по КТ. Симптомы включают сухой кашель, одышку, лихорадку, боль в груди. Пневмонит важно не перепутать с новой коронавирусной инфекцией, так как их проявления и картина на КТ очень похожи.
- Гипотиреоидизм — воспаление в ткани щитовидной железы со снижением ее функции. При этом возникает повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и снижение Т4 (гормонов, показывающих функцию щитовидной железы).
- Боли в суставах.
- Витилиго — нарушение пигментации кожи.
Также иногда при иммунотерапии развивается гепатит (поражение печени). Чаще всего он протекает бессимптомно, узнать о нем можно только по анализам крови. Но у некоторых пациентов может возникать лихорадка, желтушность кожи, слабость и тошнота. Это побочное явление иммунотерапии встречается с частотой примерно 10%.
Если возникают нежелательные явления, врач назначает лечение в зависимости от степени их выраженности. При тяжелых побочных реакциях иммунотерапию прекращают и вводят высокие дозы глюкокортикостероидов.
Во время лечения иммунопрепаратами врач постоянно контролирует показатели функции печени (ферменты печени) и функции почек (креатинин). Также он проверяет уровень гормонов щитовидной железы (ТТГ, Т4) — примерно раз 4–6 недель. Если во время иммунотерапии у пациента появляются любые необычные симптомы, о них нужно обязательно сразу сообщить лечащему врачу! Иммуноопосредованные нежелательные явления в некоторых случаях могут протекать тяжело и даже привести к летальному исходу. Поэтому крайне важно выявить их вовремя и принять необходимые меры.
Как оценивается эффективность иммунотерапии?
Эффективность иммунотерапии оценивают несколько иначе, чем эффективность химиотерапии или таргетной терапии. Более подробно об оценке эффекта лекарственного лечения можно почитать здесь.
После проведения контрольного обследования врач сравнивает размеры опухоли и/или метастатических очагов. Критерии ответа упрощенно выглядят так:
- Исчезли все видимые очаги = полный ответ.
- Размеры опухоли уменьшились более чем на 30% = частичный ответ.
- Размеры опухоли увеличились более чем на 20% или появились новые очаги = прогрессирование заболевания.
- Опухоль сохранила прежние размеры, увеличилась менее чем на 20% или уменьшилась менее чем на 30% = стабилизация.
Однако у иммунотерапии есть одно интересное свойство — псевдопрогрессирование. Это ситуация, когда сначала на КТ врач видит увеличение новообразования в размерах или появление новых очагов, но на последующих снимках очаги уменьшаются. Это явление связано с активацией иммунитета: в опухоль “приходят” иммунные клетки, из-за этого она увеличивается на снимках. Псевдопрогрессирование — это не настоящее прогрессирование.
Псевдопрогрессирование встречается достаточно редко: частота от 2 до 11% для разных типов опухолей. Но нужно учитывать этот феномен, если при оценке эффекта иммунотерапии опухоль попадает под критерии прогрессирования, а пациент не чувствует себя хуже. В этом случае иммунотерапию не прекращают. Пациент получает еще один цикл, а контроль проводят раньше — в течение 4–8 недель. Если опухоль продолжает увеличиваться, иммунотерапия считается неэффективной. Тогда ее проведение прекращают. Если прогрессирование не подтверждается, пациент продолжает получать иммунотерапию.
