В переводе с английского “target” значит “мишень”, “цель”. Таргетная терапия действует избирательно на конкретные молекулы в опухолевых клетках.
Раковые клетки размножаются быстро и делятся часто. При этом неизбежны изменения генов — мутации. Часть мутаций оказывается ценной для опухоли: помогает еще быстрее расти, делиться, оставаться невидимой для иммунной системы и устойчивой к лекарствам.
Когда ученые научились выявлять мутации опухолевых клеток, в онкологии стали создавать и применять таргетные препараты. Они прицельно влияют только на клетки опухолей с определенной мутацией — в отличие от химиотерапии, поражающей все делящиеся клетки организма.
Кому показана таргетная терапия?
Таргетная терапия используется в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в качестве послеоперационного (адъювантного) лечения, но чаще всего при метастатическом раке.
Чтобы понять, есть ли в опухоли мишени для таргетной терапии, проводят молекулярно-генетические исследования.
Основными мишенями, на которые воздействуют таргетные препараты при раке легкого, являются:
- мутации в гене EGFR,
- транслокация ALK,
- транслокация ROS1,
- мутация V600E в гене BRAF,
- перестройки генов NTRK,
- мутации и амплификации в гене MET,
- перестройки гена RET,
- мутации в гене ERBB2 (HER2),
- мутация G12C в гене KRAS.
Анти-EGFR терапия
Эти препараты направлены на блокирование рецепторов эпителиального фактора роста. Мутации кодирующего этот рецептор гена могут ускорять рост и метастазирование опухолевых клеток. Это самая распространенная мутация — она встречается примерно в 16% случаев немелкоклеточного рака легкого. Существует три поколения препаратов, направленных против EGFR:
1 поколение: эрлотиниб, гефитиниб;
2 поколение: афатиниб, дакомитиниб;
3 поколение: осимертиниб.
В 2020 году осимертиниб также одобрили для применения в послеоперационном (адъювантном) лечении НМРЛ.
Кроме того, разработан препарат амивантамаб (не зарегистрирован в РФ), который является биспецифическом антителом, направленным на EGFR и MET. Данное лекарство в 2021 году одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения пациентов с НМРЛ с наличием мутации в 20 экзоне гена EGFR.
Препараты, используемые при транслокации ALK
Транслокации ALK встречаются в среднем у 5% пациентов с НМРЛ, преимущественно у некурильщиков. Если ген ALK оказывается в хромосоме не на своем месте, белок, кодируемый этим геном, может стать активным и стимулировать рост опухолевых клеток. Существуют препараты, подавляющие его активность. Таких препаратов также три поколения:
1 поколение: кризотиниб;
2 поколение: алектиниб, бригатиниб, церитиниб;
3 поколение: лорлатиниб.
Сейчас начинать лечение рекомендуется с препаратов второго и третьего поколения.
Другие таргетные препараты, используемые при НМРЛ
Кроме мутаций в гене EGFR и транслокаций ALK, при НМРЛ могут встречаться и другие, менее частые биомаркеры. К ним относятся мутации в генах HER2 (около 3% случаев), BRAF (1-2% случаев), мутации и амплификации в гене MET (3-4% и 1-6% случаев НМРЛ соответственно), транслокации ROS1 (около 2% случаев), перестройки RET (1-2% случаев) и NTRK (менее 1% случаев), а также мутация KRAS G12C (около 13% случаев).
При выявлении данных молекулярных событий у пациентов с НМРЛ могут использоваться следующие препараты:
- церитиниб, кризотиниб, лорлатиниб, энтректиниб, репотректиниб (не зарегистрирован в РФ) — при транслокациях ROS1;
- дабрафениб +/- траметиниб, энкорафениб + биниметиниб, вемурафениб — при мутации BRAF V600E;
- капматиниб, кризотиниб, тепотиниб — при мутациях или амплификациях гена MET;
- трастузумаб дерукстекан, трастузумаб эмтанзин — при мутациях в гене HER2;
- селперкатиниб, пралсетиниб (не зарегистрирован в РФ), кабозантиниб - при перестройках RET;
- ларотректиниб, энтректиниб — при перестройках NTRK;
- соторасиб, адаграсиб (не зарегистрирован в РФ) — при мутации KRAS G12C.
В настоящее время выявляются и другие потенциальные мишени для лечения. В некоторых случаях можно рассмотреть возможность участия в клинических испытаниях новых лекарств, если опухоль содержит одну из этих мутаций.
Как понять, какая терапия лучше?
Наличие специфической мутации в раке легкого — сигнал к началу лечения именно с таргетного препарата.
Проводились исследования для сравнения химио- и таргетных препаратов. Полученные результаты показали, что при EGFR-мутированном НМРЛ таргетная терапия препаратом эрлотиниб в первой линии лечения дает лучший результат, чем химиотерапия, и легче переносится. Новые препараты из этой группы сравнивались с предыдущими поколениями (осимертиниб и афатиниб с эрлотинибом и гефитинибом). Показав преимущество над химиотерапией, таргетные препараты начал активно использоваться в начале лечения метастатического НМРЛ, оттеснив химиотерапию на второй план.
Как долго проводится таргетная терапия?
Длительность зависит от стадии заболевания: в Российской Федерации в 2020 году одобрено проведение адъювантной (послеоперационной) терапии препаратом осимертиниб в течение 3-х лет. При лечении метастатического рака любой таргетный препарат используется до прогрессирования или непереносимой токсичности. Такая токсичность вынуждает отказаться от лекарства из-за потенциально более серьезного вреда здоровью, чем от самого заболевания.
Эффективность лечения оценивается с помощью регулярных КТ-исследований трех зон: грудной клетки, брюшной полости и малого таза с контрастированием. Результат обязательно сравнивают с предыдущим исследованием, чтобы контролировать размер опухоли и некоторых метастатических очагов. Обычно исследование проводят каждые 6–8 недель лечения.
Побочные эффекты таргетных препаратов
Побочные эффекты EGFR-ингибиторов одинаковы: диарея, кожная сыпь, воспаление околоногтевого валика, сухость кожи, стоматит. Для борьбы с диареей существуют специальные препараты, однако, если диарея случается больше 7 раз в сутки, следует отменить прием препарата и обсудить с онкологом дальнейшую тактику.
Побочные эффекты, характерные для ALK-ингибиторов: анемия, повышение уровня холестерина и триглицеридов, головная боль, снижение памяти, тошнота, запоры, диарея, отечность, слабость, увеличение массы тела. Во время приема этих препаратов врач будет регулярно оценивать состояние пациента и его лабораторные показатели.
Если растет уровень холестерина или триглицеридов, назначаются препараты, снижающие уровень этих веществ. Если какое-либо осложнение прогрессирует даже на фоне лечения, терапию основным препаратом приостанавливают или снижают его дозу.
Побочные эффекты дабрафениба: облысение, лихорадка, тошнота, озноб, головная боль, диарея, рвота, боли в мышцах и суставах, кожные проявления.
Чаще всего на фоне терапии BRAF-ингибиторами развивается гиперкератоз, т.е. утолщение кожи. Также может возникать ладонно-подошвенный синдром, сыпь на коже, ксеродерма (повышенная реакция на ультрафиолетовое излучение).
Механизм развития лихорадки на фоне лечения этими препаратами остается неизвестным. Лихорадкой считается подъем температуры выше 38 градусов. Если в процессе лечения температура держится на уровне 38–40 градусов, рекомендуется прервать прием препарата, пока температура не снизится. После этого можно принять обычную дозу препарата.
Побочные эффекты траметиниба: отечность, тошнота, боли в мышцах и суставах, кожная сыпь.
Самое частое осложнение таргетной терапии MEK-ингибиторами — кожная сыпь.
О любых побочных явлениях необходимо сообщить лечащему врачу.
Как профилактировать и лечить побочные эффекты таргетной терапии?
Кожная токсичность проявляется по-разному: может возникнуть сыпь на коже, ладонно-подошвенный синдром или поражение ногтей и околоногтевого валика.
Поражения ногтей лечат местными или системными антибиотиками, также используют антисептики (хлоргексидин) несколько раз в день. Если есть абсцесс, то необходимо иссечь (вскрыть) его у хирурга. Кроме того, лучше избегать длительных водных процедур и поменьше контактировать с аллергенами.
Кожная сыпь чаще всего развивается на голове, лице и туловище. Для профилактики лучше исключить раздражающие средства для ухода за телом. Моющие и бытовые средства лучше использовать в перчатках. Рекомендуется принимать антибиотики-тетрациклины (доксициклин) в профилактической дозе в первые 6 недель лечения. Если возникает сыпь, дозу антибиотиков увеличивают, назначают местные гормональные мази. Если сыпь не проходит, а прогрессирует, может потребоваться прекратить таргетную терапию или прервать ее до улучшения ситуации.
Ладонно-подошвенный синдром проявляется в виде покраснения и шелушения кожи ладоней и стоп, на более поздних этапах могут появиться трещины, боль при движении и прикосновении. Для профилактики стоит ограничить попадание раздражающих средств на кожу стоп и кистей, а также снизить физическую нагрузку. Лучше исключить длительные прогулки, ношение тяжелых вещей без перчаток. В качестве профилактики можно использовать 10% крем с мочевиной 3 раза в день. Если симптомы все же появились, назначают местные гормональные и местные обезболивающие средства. В случае тяжелого состояния лечение прекращают или отменяют до восстановления.
Выводы
- Таргетная терапия метастатического НМРЛ проводится пациентам с известной мутацией/перестройкой в определенных генах (EGFR, ALK, ROS и т. д.), а при опухолях без мутаций таргетная терапия неэффективна.
- Мутации выявляют специальными молекулярно-генетическими исследованиями опухолевой ткани.
- Если в опухолевой ткани определяют мутацию, для которой одобренного препарата нет, но есть возможность лечения в рамках клинического исследования, то рекомендуется участие в нем.
- Таргетная терапия у пациентов с известными мутациями в генах более эффективна, чем химиотерапия, и проводится в первой линии лечения.
- На фоне таргетной терапии могут возникать побочные эффекты, но с большинством из них можно успешно справиться или профилактировать их появление.
Что еще почитать?
- Рекомендации Российского общества клинической онкологии по лечению немелкоклеточного рака легкого (на русском языке).
- Рекомендации Американской онкологической сети для пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (на английском языке).
- UpToDate: Patient education: Non-small cell lung cancer treatment; stage IV cancer (Beyond the Basics) (на английском языке).
- UpToDate: Personalized, genotype-directed therapy for advanced non-small cell lung cancer (на английском языке).
