Таргетная терапия при раке легкого

В переводе с английского “target” значит “мишень”, “цель”. Таргетная терапия действует избирательно на конкретные молекулы в опухолевых клетках.

Раковые клетки размножаются быстро и делятся часто. При этом неизбежны изменения генов — мутации. Часть мутаций оказывается ценной для опухоли: помогает еще быстрее расти, делиться, оставаться невидимой для иммунной системы и устойчивой к лекарствам.

Когда ученые научились выявлять мутации опухолевых клеток, в онкологии стали создавать и применять таргетные препараты. Они прицельно влияют только на клетки опухолей с определенной мутацией — в отличие от химиотерапии, поражающей все делящиеся клетки организма.

Кому показана таргетная терапия?

Таргетная терапия используется в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в качестве послеоперационного (адъювантного) лечения, но чаще всего при метастатическом раке.

Чтобы понять, есть ли в опухоли мишени для таргетной терапии, проводят молекулярно-генетические исследования.

Основными мишенями, на которые воздействуют таргетные препараты при раке легкого, являются:

• мутации в гене EGFR,
• транслокация ALK,
• транслокация ROS1,
• мутация V600E в гене BRAF,
• перестройки генов NTRK,
• мутации и амплификации в гене MET,
• перестройки гена RET,
• мутации в гене ERBB2 (HER2),
• мутация G12C в гене KRAS.

Анти-EGFR терапия 

Эти препараты направлены на блокирование рецепторов эпителиального фактора роста. Мутации кодирующего этот рецептор гена могут ускорять рост и метастазирование опухолевых клеток. Это самая распространенная мутация — она встречается примерно в 16% случаев немелкоклеточного рака легкого. Существует три поколения препаратов, направленных против EGFR:

1 поколение: эрлотиниб, гефитиниб;

2 поколение: афатиниб, дакомитиниб;

3 поколение: осимертиниб.

В 2020 году осимертиниб также одобрили для применения в послеоперационном (адъювантном) лечении НМРЛ.

Кроме того, разработан препарат амивантамаб (не зарегистрирован в РФ), который является биспецифическом антителом, направленным на EGFR и MET. Данное лекарство в 2021 году одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения пациентов с НМРЛ с наличием мутации в 20 экзоне гена EGFR.

Препараты, используемые при транслокации ALK

Транслокации ALK встречаются в среднем у 5% пациентов с НМРЛ, преимущественно у некурильщиков. Если ген ALK оказывается в хромосоме не на своем месте, белок, кодируемый этим геном, может стать активным и стимулировать рост опухолевых клеток. Существуют препараты, подавляющие его активность. Таких препаратов также три поколения:

1 поколение: кризотиниб;

2 поколение: алектиниб, бригатиниб, церитиниб;

3 поколение: лорлатиниб.

Сейчас начинать лечение рекомендуется с препаратов второго и третьего поколения.

Другие таргетные препараты, используемые при НМРЛ

Кроме мутаций в гене EGFR и транслокаций ALK, при НМРЛ могут встречаться и другие, менее частые биомаркеры. К ним относятся мутации в генах HER2 (около 3% случаев), BRAF (1-2% случаев), мутации и амплификации в гене MET (3-4% и 1-6% случаев НМРЛ соответственно), транслокации ROS1 (около 2% случаев), перестройки RET (1-2% случаев) и NTRK (менее 1% случаев), а также мутация KRAS G12C (около 13% случаев). 

При выявлении данных молекулярных событий у пациентов с НМРЛ могут использоваться следующие препараты:

• церитиниб, кризотиниб, лорлатиниб, энтректиниб, репотректиниб (не зарегистрирован в РФ) — при транслокациях ROS1;
• дабрафениб +/- траметиниб, энкорафениб + биниметиниб, вемурафениб — при мутации BRAF V600E;
• капматиниб, кризотиниб, тепотиниб — при мутациях или амплификациях гена MET;
• трастузумаб дерукстекан, трастузумаб эмтанзин — при мутациях в гене HER2; 
• селперкатиниб, пралсетиниб (не зарегистрирован в РФ), кабозантиниб - при перестройках RET;
• ларотректиниб, энтректиниб — при перестройках NTRK;
• соторасиб, адаграсиб (не зарегистрирован в РФ) — при мутации KRAS G12C.

В настоящее время выявляются и другие потенциальные мишени для лечения. В некоторых случаях можно рассмотреть возможность участия в клинических испытаниях новых лекарств, если опухоль содержит одну из этих мутаций.

Как понять, какая терапия лучше?

Наличие специфической мутации в раке легкого — сигнал к началу лечения именно с таргетного препарата.

Проводились исследования для сравнения химио- и таргетных препаратов. Полученные результаты показали, что при EGFR-мутированном НМРЛ таргетная терапия препаратом эрлотиниб в первой линии лечения дает лучший результат, чем химиотерапия, и легче переносится. Новые препараты из этой группы сравнивались с предыдущими поколениями (осимертиниб и афатиниб с эрлотинибом и гефитинибом). Показав преимущество над химиотерапией, таргетные препараты начал активно использоваться в начале лечения метастатического НМРЛ, оттеснив химиотерапию на второй план.

Как долго проводится таргетная терапия?

Длительность зависит от стадии заболевания: в Российской Федерации в 2020 году одобрено проведение адъювантной (послеоперационной) терапии препаратом осимертиниб в течение 3-х лет. При лечении метастатического рака любой таргетный препарат используется до прогрессирования или непереносимой токсичности. Такая токсичность вынуждает отказаться от лекарства из-за потенциально более серьезного вреда здоровью, чем от самого заболевания. 

Эффективность лечения оценивается с помощью регулярных КТ-исследований трех зон: грудной клетки, брюшной полости и малого таза с контрастированием. Результат обязательно сравнивают с предыдущим исследованием, чтобы контролировать размер опухоли и некоторых метастатических очагов. Обычно исследование проводят каждые 6–8 недель лечения.

Побочные эффекты таргетных препаратов

Побочные эффекты EGFR-ингибиторов одинаковы: диарея, кожная сыпь, воспаление околоногтевого валика, сухость кожи, стоматит. Для борьбы с диареей существуют специальные препараты, однако, если диарея случается больше 7 раз в сутки, следует отменить прием препарата и обсудить с онкологом дальнейшую тактику.

Побочные эффекты, характерные для ALK-ингибиторов: анемия, повышение уровня холестерина и триглицеридов, головная боль, снижение памяти, тошнота, запоры, диарея, отечность, слабость, увеличение массы тела. Во время приема этих препаратов врач будет регулярно оценивать состояние пациента и его лабораторные показатели.

Если растет уровень холестерина или триглицеридов, назначаются препараты, снижающие уровень этих веществ. Если какое-либо осложнение прогрессирует даже на фоне лечения, терапию основным препаратом приостанавливают или снижают его дозу.

Побочные эффекты дабрафениба: облысение, лихорадка, тошнота, озноб, головная боль, диарея, рвота, боли в мышцах и суставах, кожные проявления.

Чаще всего на фоне терапии BRAF-ингибиторами развивается гиперкератоз, т.е. утолщение кожи. Также может возникать ладонно-подошвенный синдром, сыпь на коже, ксеродерма (повышенная реакция на ультрафиолетовое излучение).

Механизм развития лихорадки на фоне лечения этими препаратами остается неизвестным. Лихорадкой считается подъем температуры выше 38 градусов. Если в процессе лечения температура держится на уровне 38–40 градусов, рекомендуется прервать прием препарата, пока температура не снизится. После этого можно принять обычную дозу препарата.

Побочные эффекты траметиниба: отечность, тошнота, боли в мышцах и суставах, кожная сыпь.

Самое частое осложнение таргетной терапии MEK-ингибиторами — кожная сыпь.

О любых побочных явлениях необходимо сообщить лечащему врачу.

Как профилактировать и лечить побочные эффекты таргетной терапии?

Кожная токсичность проявляется по-разному: может возникнуть сыпь на коже, ладонно-подошвенный синдром или поражение ногтей и околоногтевого валика. 

Поражения ногтей лечат местными или системными антибиотиками, также используют антисептики (хлоргексидин) несколько раз в день. Если есть абсцесс, то необходимо иссечь (вскрыть) его у хирурга. Кроме того, лучше избегать длительных водных процедур и поменьше контактировать с аллергенами.

Кожная сыпь чаще всего развивается на голове, лице и туловище. Для профилактики лучше исключить раздражающие средства для ухода за телом. Моющие и бытовые средства лучше использовать в перчатках. Рекомендуется принимать антибиотики-тетрациклины (доксициклин) в профилактической дозе в первые 6 недель лечения. Если возникает сыпь, дозу антибиотиков увеличивают, назначают местные гормональные мази. Если сыпь не проходит, а прогрессирует, может потребоваться прекратить таргетную терапию или прервать ее до улучшения ситуации.

Ладонно-подошвенный синдром проявляется в виде покраснения и шелушения кожи ладоней и стоп, на более поздних этапах могут появиться трещины, боль при движении и прикосновении. Для профилактики стоит ограничить попадание раздражающих средств на кожу стоп и кистей, а также снизить физическую нагрузку. Лучше исключить длительные прогулки, ношение тяжелых вещей без перчаток. В качестве профилактики можно использовать 10% крем с мочевиной 3 раза в день. Если симптомы все же появились, назначают местные гормональные и местные обезболивающие средства. В случае тяжелого состояния лечение прекращают или отменяют до восстановления.

Выводы

• Таргетная терапия метастатического НМРЛ проводится пациентам с известной мутацией/перестройкой в определенных генах (EGFR, ALK, ROS и т. д.), а при опухолях без мутаций таргетная терапия неэффективна.
• Мутации выявляют специальными молекулярно-генетическими исследованиями опухолевой ткани.
• Если в опухолевой ткани определяют мутацию, для которой одобренного препарата нет, но есть возможность лечения в рамках клинического исследования, то рекомендуется участие в нем.
• Таргетная терапия у пациентов с известными мутациями в генах более эффективна, чем химиотерапия, и проводится в первой линии лечения.
• На фоне таргетной терапии могут возникать побочные эффекты, но с большинством из них можно успешно справиться или профилактировать их появление.

Что еще почитать?

• Рекомендации Российского общества клинической онкологии по лечению немелкоклеточного рака легкого (на русском языке).
• Рекомендации Американской онкологической сети для пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (на английском языке).
• UpToDate: Patient education: Non-small cell lung cancer treatment; stage IV cancer (Beyond the Basics) (на английском языке).
• UpToDate: Personalized, genotype-directed therapy for advanced non-small cell lung cancer (на английском языке).