Биологические формы рака поджелудочной железы

Основным гистологическим типом рака поджелудочной железы является дуктальная (протоковая) карцинома, составляющая около 90-95% от всех злокачественных опухолей поджелудочной железы. Данная статья состоит из двух частей — научной и практической. Научная часть представлена информацией о молекулярных классификациях рака поджелудочной железы. В практической части содержится информация об обязательных и дополнительных молекулярно-генетических исследованиях, объясняется, для чего они проводятся и куда следует обращаться за тестированием и рекомендациями. Подробнее о методах молекулярно-генетических исследований можно почитать здесь.

Чем может быть полезно знание молекулярных особенностей рака поджелудочной железы?

Молекулярная классификация помогает определить конкретные генетические и молекулярные характеристики опухоли. Эта информация позволяет врачам составить индивидуальный план лечения пациента с учетом особенностей опухоли. Не все виды рака поджелудочной железы одинаковы, поэтому и эффективность лечения может быть разной. 

Знание молекулярной принадлежности опухоли также помогает врачам оценить степень агрессивности рака и его долгосрочные перспективы, а пациенту — принимать взвешенные решения о лечении и планировании будущего.

Классификация биологических форм и мутаций

Рак считается генетическим заболеванием, поскольку часто связан с изменениями (мутациями) в генах. Однако генетическое — не значит наследственное. Эти изменения в генах могут быть как соматическими, так и герминальными. 

Соматические мутации — это изменения в генетическом материале соматических, то есть всех, клеток организма человека, за исключением половых (сперматозоидов и яйцеклеток). Эти мутации происходят после зачатия и не передаются потомству. Они являются причиной многих заболеваний, в том числе онкологических. Соматические мутации могут быть вызваны различными факторами:

• воздействие вредных химических веществ,
• радиация,
• ошибки, возникающие в процессе деления клеток на протяжении всей жизни человека.

Герминальные мутации — это изменения, которые уже присутствуют в яйцеклетках или сперматозоидах. Они могут передаваться потомству, когда половые клетки соединяются при зачатии. То есть в отличие от соматических мутаций, которые приобретаются в какой-то момент жизни, герминальные (зародышевые) мутации с самого начала присутствуют во всех клетках организма.

Герминальные мутации могут повышать риск развития некоторых заболеваний, включая онкологические, однако это не означает, что рак появится со 100% вероятностью. 

Мутации могут произойти в генах различной функциональной направленности. Например, существуют так называемые онкогены. При изменениях в онкогенах клетки теряют контроль над нормальным делением и начинают бесконтрольно делиться. 

Существуют противоположные типы генов — онкосупрессоры, в норме они помогают регулировать рост и деление клеток. При их повреждении эта способность теряется, и также происходит бесконтрольное деление. 

Кроме того, в клетках существует система починки ДНК. Это своеобразный клеточный механизм "проверки" и "ремонта" в организме. Он постоянно сканирует ДНК на наличие ошибок и повреждений, затем исправляет эти ошибки, поддерживая целостность генетического кода, предотвращая мутации и потенциальные болезни, такие как рак. Однако эта система тоже может сломаться и пропустить появившуюся ошибку, что приведет к проблемам в делении и размножении клеток.

Бесконтрольное деление — одно из ключевых свойств раковой клетки. Из-за разных генетических поломок клетка может приобрести это свойство и стать раковой. 

Как правило, в аденокарциномах поджелудочной железы встречаются многочисленные комбинации генетических мутаций. На основании перечисленных выше основных причин, которые приводят к бесконтрольному делению клетки, можно составить одну из молекулярных классификаций рака поджелудочной железы: 

• приобретение свойств в онкогенах (например, KRAS),
• потеря свойств в генах-онкосупрессорах (например, TP53, p16/ингибитор циклин-зависимой киназы 2A (CDKN2A) и SMAD4),
• “поломка” генов поддержания генома.

Мутации KRAS

KRAS — наиболее часто мутирующий ген при раке поджелудочной железы. Он является онкогеном. Это означает, что наличие такой мутации приводит к аномальной активации белкового продукта гена. Более 90% опухолей поджелудочной железы имеют мутацию гена KRAS. Более того, эти мутации, скорее всего, возникают на самых ранних этапах развития рака поджелудочной железы, так как они обнаруживаются уже в предраковых формах.

Поскольку мутации KRAS являются распространенным и ранним явлением при опухолях поджелудочной железы, этот ген представляет собой привлекательную мишень для разработки теста ранней диагностики. В мире уже появились первые успешно применяемые таргетные препараты, нацеленные на конкретную мутацию в гене KRAS — G12C.

Потери генов-онкосупрессоров 

Гены-онкосупрессоры инактивируются (теряются) более чем в половине случаев рака поджелудочной железы — это p16/CDKN2A, TP53 и SMAD4.

p16/CDKN2A инактивирован почти в 95% случаев заболевания. Наследственные мутации в этом гене являются одной из причин синдрома семейной атипичной множественной меланомы (FAMMM). У пациентов с синдромом FAMMM повышен риск развития меланомы и в 20-30 раз — риск развития рака поджелудочной железы. 

Ген SMAD4 инактивирован примерно в 50% случаев рака поджелудочной железы. Опухоль с потерей этого гена характеризуется более высокой частотой отдаленных метастазов и неблагоприятным прогнозом. Такая высокая частота встречаемости может быть использована для диагностики в сложных случаях. Например, если у пациента ранее уже был выявлен рак поджелудочной железы, в котором SMAD4 по данным иммуногистохимического анализа отсутствовал, а затем в другом органе появилась опухоль, в которой этот ген не инактивирован, то можно сделать вывод, что последнее новообразование — не метастаз рака поджелудочной железы, а отдельная вторая опухоль. 

“Поломка” генов поддержания генома

Гены, участвующие в репарации (починке) ДНК, мутируют примерно в 2-3% случаев рака поджелудочной железы. К ним относятся MLH1 (человеческий MutL гомолог), MSH2 (человеческий MutS гомолог) и MSH6 (человеческий MutS гомолог). Инактивация этих генов при раке поджелудочной железы чаще всего встречается в наследственных формах заболевания. Обнаружение “поломок” этих генов может говорить об эффективности применения иммунотерапии ингибиторами контрольных точек. 

Наследственные формы рака поджелудочной железы

В некоторых семьях рак поджелудочной железы встречается часто, и в ряде генов выявлены мутации, которые при наследовании предрасполагают к развитию рака поджелудочной железы. От 5 до 20% пациентов с раком поджелудочной железы имеют герминальные мутации в генах, повышающих риск развития рака, — BRCA1, BRCA2, PALB2 и некоторые другие. Подробнее о наследственных формах рака поджелудочной железы можно прочитать здесь.

Какие еще молекулярные классификации бывают?

Множество различных исследований при помощи современных методов диагностики типа NGS (передовая технология для изучения изменений в генах, вызывающих рак) пытаются выявлять различные биологические группы внутри рака поджелудочной железы. Такие классификации позволяют лучше понимать биологию конкретной опухоли, ее поведение, потенциальные терапевтические опции и прогноз. Например, молекулярная классификация по Моффиту делит опухоли на базальноподобные и классические, связывая их с лучшим ответом на химиотерапию препаратами фторпиримидин или гемцитабин. Однако такие классификации до сих пор не нашли применения в рутинной клинической практике и остаются предметом научных исследований. 

Какие молекулярно-генетические исследования обязательны при наличии рака поджелудочной железы? 

Рекомендации к тестированию в разных странах отличаются. Это объясняется различной доступностью, наличием или отсутствием официальной регистрации препарата, нацеленного на определенную мутацию или другое генетическое событие. 

Согласно официальным рекомендациям Министерства здравоохранения РФ всем пациентам с раком поджелудочной железы обязательно выполнение тестирования на следующие мутации: BRCA1, BRCA2 и PALB2. Не обязательным, но дополнительно рекомендованным исследованием является определение микросателлитной нестабильности (статуса MSI). Аналогичных рекомендаций придерживается крупное российское онкологические сообщество RUSSCO.

Американские рекомендации дают самый широкий перечень и предлагают тестирование на наличие потенциально возможных соматических находок: 

• слияния генов (фьюжены) ALK, NRG1, NTRK, ROS1, FGFR2 и RET, 
• мутации в BRAF, BRCA1, BRCA2, KRAS и PALB2,
• наличие амплификации (увеличения количества копий) гена HER2,
• наличие статуса микросателлитной нестабильности (MSI) или мутационной нагрузки опухоли (TMB). 

Такое большое количество мутаций в генах можно исследовать с помощью различных методов тестирования, а все сразу — только путем секвенирования нового поколения (NGS). 

Молекулярно-генетическое исследование при раке поджелудочной железы обычно проводится в специализированных онкологических центрах или крупных больницах. Пациенту необходимо проконсультироваться с лечащим врачом, который сможет направить в соответствующее учреждение.

Для чего проводится оценка мутаций?

Основная цель проведения тестирования — найти возможность применения таргетной терапии (реже иммунотерапии): например, назначить PARP-ингибиторы для пациентов с герминальными мутациями в генах BRCA.

Что делать, если лечащий врач отказывается назначать тестирование на мутации?

Если лечащий врач не решается назначить генетическое тестирование, стоит обратиться за вторым мнением к специалисту по раку поджелудочной железы или онкологу, имеющему опыт работы в области молекулярной генетики. Защищать свое здоровье, изучать и применять все возможные варианты лечения — абсолютно нормально и более того — необходимо.

Выводы

• Основные молекулярные изменения в раке поджелудочной железы представлены активацией гена KRAS, инактивацией генов-онкосупрессоров и поломкой генов, ответственных за репарацию ДНК. Некоторые из этих мутаций могут передаваться по наследству.
• Молекулярная классификация имеет важное значение для индивидуального подхода к лечению, включая использование таргетных препаратов.
• Наследственные мутации (BRCA1, BRCA2, PALB2) могут увеличить риск развития рака поджелудочной железы.
• Согласно рекомендациям Министерства здравоохранения РФ мутации BRCA1, BRCA2 и PALB2 являются обязательными к тестированию.
• Современные молекулярные исследования, включая NGS, позволяют классифицировать опухоли поджелудочной железы более точно.

Что еще почитать?

• Определение мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 методом секвенирования следующего поколения (NGS) за счет средств обязательного медицинского страхования (ОМС), RUSSCO (на русском языке).
• Веб-сайт National Cancer Institute (Национального института рака, США), раздел “Рак поджелудочной железы” (на английском языке).
• Информация о генетическом тестировании при раке поджелудочной железы от Memorial Sloan Kettering Cancer Center (на русском языке).
• Статья от НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова “Зачем определяют мутации в генах BRCA1 и BRCA2?” (на русском языке).