Лечение метастатического рака предстательной железы

Из всех мужчин с впервые выявленным раком предстательной железы метастатическое заболевание диагностируется в 6% случаев. Однако даже если изначально заболевание было нераспространенным и было пролечено, есть вероятность развития отдаленных метастазов спустя время.

Наиболее частым местом распространения является костная ткань. Также могут поражаться внутренние органы: печень, легкие, отдаленные группы лимфатических узлов.

Проводится ли хирургическое лечение при метастатическом раке?

В настоящее время проведение хирургических вмешательств при метастатическом раке предстательной железы не является стандартной методикой. Существует недостаточно данных для того, чтобы предлагать пациентам операции по поводу первичной опухоли или метастазов, даже в том случае, если они являются единичными.

Проводится ли лучевая терапия?

Лучевая терапия на предстательную железу может быть предложена пациентам с небольшим объемом опухоли. В исследовании было показано, что облучение предстательной железы улучшало показатели выживаемости у пациентов с менее чем 4 метастазами в костную ткань (без метастазов за пределами позвонков и таза) и без поражения внутренних органов.

Обычно данный вид лечения проводится в течение 4-6 недель. Однако в этом случае лучевая терапия является лишь дополнительным методом, основное же лечение в любом случае будет системным (это значит, что вводимые в организм вещества распространяются через кровоток по всему организму, в отличие от локального воздействия на опухоль). Лучевая терапия на метастазы является экспериментальным методом, и также не может быть предложена вне контекста клинических исследований. Это связано с недостаточной изученностью ее эффективности и сочетания с системной терапией.

Вариантом применения лучевой терапии является паллиативное лечение, то есть купирование болевого синдрома, вызванного метастатическим поражением костной ткани.

Какие лекарственные препараты используются при метастатическом РПЖ?

Основными компонентами системного лечения рака предстательной железы являются андрогенная депривационная терапия (АДТ) в сочетании с одним из следующих препаратов: абиратерон, энзалутамид, апалутамид, доцетаксел, кабазитаксел. Пойдем по порядку и разберем группы препаратов.

АДТ — терапия, которая направлена на снижение воздействия тестостерона на предстательную железу. Дело в том, что андрогены, в частности тестостерон, являются стимуляторами роста злокачественных клеток при раке предстательной железы. Большая часть андрогенов вырабатывается в яичках. Часть андрогенов синтезируется в надпочечниках и самими раковыми клетками. Подавление андрогенов может быть достигнуто с помощью хирургического вмешательства (двусторонняя орхиэктомия — кастрация), либо с помощью лекарственных средств.

Контроль выработки андрогенов — это сложный каскадный процесс, который осуществляется на нескольких уровнях. Он начинается в структурах головного мозга: гипоталамус вырабатывает гонадотропный рилизинг-гормон (ГРГ). Этот гормон в свою очередь воздействует на рецепторы гипофиза и стимулирует выработку лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Они в свою очередь действуют на яички, увеличивая выработку тестостерона. Механизм действия лекарственных средств сводится к воздействию на специальные рецепторы, расположенные на поверхности клеток гипофиза.

Для блокирования каскада необходимо либо заблокировать эти рецепторы, либо «занять» другими молекулами. Существует две группы препаратов, которые могут быть использованы с данной целью: агонисты («занимают» рецептор) и антагонисты (блокируют рецептор) ГРГ.

К агонистам ГРГ относятся гозерелин, бусерелин, лейпролид. Они присоединяются к рецептору ГРГ и связываются с ним сильнее и более длительно, чем сами молекулы гормона, который должен стимулировать выработку ЛГ.

Из-за того, что при связывании сначала происходит активация рецептора, уровень тестостерона временно поднимается, что иногда может привести к обострению симптомов заболевания. Однако затем при длительном нахождении молекулы на рецепторе уровень тестостерона снижается до кастрационного уровня. Препараты данной группы вводятся подкожно 1 раз в 28 дней или 3 месяца в зависимости от дозировки.

К антагонистам ГРГ относится, например, дегареликс. Молекула этого препарата связывается с рецепторами, но не вызывает их активации и повышения ЛГ, а затем и тестостерона. Препарат также вводится 1 раз в 28 дней подкожно.

АДТ является основой системной терапии кастрационно чувствительного рака предстательной железы, так как именно тестостерон является "топливом"опухолевых клеток. Однако более благоприятные результаты в плане купирования симптомов и выживаемости показало добавление к АДТ дополнительных лекарственных средств. Одна только АДТ может быть применена в том случае, если пациент не в состоянии переносить применение дополнительных лекарств.

К препаратам, используемым в дополнении к АДТ, относятся:

• Абиратерон — этот препарат блокирует один из ферментов, ответственных за синтез тестостерона. Его принимают внутрь в виде таблеток 1 раз в сутки совместно с преднизолоном (преднизолон необходим для предупреждения развития некоторых побочных явлений).

• Энзалутамид и апалутамид — антиандрогенные препараты, которые блокируют рецептор к андрогенам на ткани предстательной железы. Энзалутамид принимается внутрь в виде капсул 1 раз в сутки ежедневно длительно. Апалутамид принимается так же.

• Доцетаксел и кабазитаксел являются химиопрепаратами, спектр их побочных действий более широк, чем у вышеперечисленных препаратов. Более того, эти средства вводятся внутривенно капельно. Лечение доцетакселом может проводиться как в случае кастрационно-чувствительного, так и в случае резистентного метастатического рака простаты. Лечение препаратом кабазитаксел осуществляется при кастрационно-резистентном раке простаты у мужчин, которые ранее уже получили доцетаксел.

Кому показано лекарственное лечение?

Лекарственное лечение показано всем пациентам с метастатическим раком предстательной железы, которые могут его переносить. Это означает, что если пациент готов к возможным побочным эффектам, и его сопутствующие заболевания не являются препятствием для применения противоопухолевых лекарственных средств, пациент должен получить это лечение.

Что такое линии терапии?

Линии терапии — это чередование препаратов в ходе лечения при наступлении резистентности к лекарственным средствам. В процессе лечения рака предстательной железы обязательным компонентом на всем ее протяжении является АДТ. Выбор одного из вышеперечисленных средств осуществляется индивидуально на основании характеристик пациента, сопутствующей патологии, доступности препарата. При прогрессировании на фоне одного препарата, принимается решение о прекращении его использовании и начале использовании другого активного компонента. Это и называется линиями лечения.

От чего зависит выбор препаратов?

В лечении метастатического рака предстательной железы важно выделять кастрационно-чувствительный рак (то есть заболевание не прогрессирует на фоне подавления выработки тестостерона, нелеченый рак предстательной железы относится к данному виду) и кастрационно-резистентный рак (то есть заболевание прогрессирует несмотря на кастрационный уровень тестостерона, который был достигнут лекарственным или хирургическим вмешательством). В лечении данных заболеваний есть разница по возможности применения препаратов и методик.

Например, если при изначальном лечении кастрационно-чувствительного рака предстательной железы в арсенале онколога находятся АДТ+ абиртерон/энзалутамид/апалутамид/доцетаксел, то при прогрессировании на первой линии терапии заболевание становится кастрационно-резистентным. Это означает, что в дальнейшем также будет показано продолжение АДТ. Дополнительная же терапия будет зависеть от того, что было использовано в первой линии терапии. Кроме того при трансформации заболевания в резистентный рак, в арсенале онколога появится несколько опций, недоступных при кастрационно-чувствительном заболевании.

Как проводится гормональное лечение метастатического рака?

Перед началом лечения врач тщательно изучает историю заболевания пациента, а также узнает о наличии сопутствующей патологии. Это необходимо, чтобы подобрать более подходящую для конкретного пациента комбинацию.

В любом случае пациенту с метастатическим раком предстательной железы будет показано проведение АДТ. Пациент может выбрать проведение кастрации (операция), либо же медикаментозное подавление выработки тестостерона. Во втором случае введение препаратов (антагонистов или агонистов ГРГ) наиболее часто проводится 1 раз в 28 дней. При достижении кастрационного уровня тестостерона крови к АДТ добавляется один из вышеперечисленных лекарственных препаратов (абиратерон/энзалутамид/апалутамид/доцетаксел). В случае выбора абиратерон/энзалутамида/апалутамида в первой линии терапии препарат принимается ежедневно длительно. Если же препаратом выбора первой линии терапии является доцетаксел, капельница с препаратом проводится 1 раз в три недели в течение 6-ти циклов, далее пациент остается лишь на АДТ. Контрольные обследования в виде компьютерной томографии и анализа ПСА проводятся со стандартной периодичностью 1 раз в 2-3 месяца. При признаках прогрессирования заболевания принимается решение о смене терапии.

Как проводится лечение во второй и последующих линиях?

Если мы говорим о последующих линиях терапии, это означает, что заболевание стало кастрационно-резистентным. Но даже в этом случае пациенту будет показано продолжение АДТ в виде подкожных инъекций. При поражении костной ткани в данном случае пациенту будет показано введение остеомодифицирующих препаратов: золедроновой кислоты или деносумаба. Положительный эффект данных средств сводится к снижению риска возникновения переломов костей или появления новых метастазов в костной ткани, а также снижению выраженности болевого синдрома, связанного с поражением костей.

Дополнение к АДТ зависит от ранее проведенного лечения. Во второй линии могут применяться доцетаксел (после абиратерона/энзалутамида/апалутамида), кабазитаксел (после доцетаксела), абиратерон/энзалутамид (после доцетаксела). Выбор должен также основываться на состоянии пациента и сопутствующей патологии, так как противопоказания к тому или иному средству связаны с их побочными эффектами. Еще одной опцией является применение радиофармпрепарата, целенаправленно действующего на костную ткань, радия-дихлорида Ra-223. Препарат изучался как опция лечения пациентов с кастрационно резистентным раком предстательной железы с поражением только костной ткани (>2 очагов) в том случае, если пациент ранее получил доцетаксел (либо не мог получить доцетаксел из-за плохого общего состояния).Эта опция не только снижает выраженность симптомов со стороны костей, но и влияет на показатели выживаемости пациентов. Ограничивающим фактором к применению радия является наличие метастазов во внутренних органах (то есть помимо костей: печень, легкие, лимфатические узлы).

Для решения вопроса о применимости дополнительных препаратов необходимо проведение молекулярно-генетического исследования. При отсутствии альтернативных вариантов лечения при наличии микросателлитной нестабильности опухоли (MSI-H/dMMR) пациенту может быть показан иммунопрепарат пембролизумаб. В случае выявления мутации BRCA1/2/ATM/PALB2 и т. д. пациенту может быть предложено лечение ингибитором PARP — олапарибом.

Что делать, если лечение исчерпано?

В том случае, когда лечение исчерпано (были использованы все доступные средства), либо же продолжение применение противоопухолевых препаратов несет больший риск, нежели пользу, пациенту показано проведение паллиативной терапии. Она направлена на облегчение симптомов заболевания и улучшение качества жизни. Паллиативная помощь может быть оказана как на дому, так и в условиях стационара (хоспис). Подробнее о паллиативной помощи читайте здесь.

Дополнительные источники:

1. NCCN Guideline for Patients. Распространенный рак предстательной железы
2. Рак простаты. Руководство ESMO для пациентов
3. Hormone Therapy for Prostate Cancer
4. Information for Patients Memorial Sloan Kettering Cancer Center