Биологические формы рака желудка

Существуют разные подходы к классификации рака желудка с точки зрения его биологии. Самой распространенной является классификация The Cancer Genome Atlas (TCGA). На основании молекулярно-генетических особенностей выделены четыре основных молекулярных подтипа рака желудка:

• генетически стабильный рак желудка,
• хромосомно нестабильный рак желудка,
• микросателлитно нестабильный рак желудка,
• рак желудка с инфицированием вирусом Эпштейна-Барр.

Разберем эти подтипы подробнее.

Генетически стабильный рак желудка

Эти формы заболевания составляют приблизительно 20-25% случаев рака желудка. Чаще диагностируются в более раннем возрасте. 

Более 70% опухолей этой подгруппы характеризуются так называемым “диффузным” фенотипом. Это означает, что опухолевые клетки теряют необходимые плотные межклеточные соединения, которые позволяют им быть упорядоченно организованной тканью. В результате клетки становятся плохо сцепленными между собой. Наиболее распространенный и известный морфологический тип такого рака – перстневидноклеточный рак желудка.

Хромосомно нестабильные раки желудка

Составляют приблизительно 50% раков желудка. Этот подтип еще более распространен при раках пищеводно-желудочного соединения. Характеризуется разнообразными молекулярно-генетическими изменениями, среди которых повышенная экспрессия рецептора HER2. Примерно 10-20% аденокарцином желудка являются HER2-положительными.

HER2 представляет собой рецептор, регулирующий рост и развитие, а также отвечающий за выживание клеток. Сверхэкспрессия или повышенная экспрессия означает, что рецептора становится очень много на поверхности клеток. Эта сверхэкспрессия может быть определена при помощи иммуногистохимического исследования (ИГХ). Также может быть проведено тестирование на поиск амплификации (причины сверхэкспрессии рецептора) гена ERBB2 методом флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH), а также секвенирования ДНК (NGS). О том, что это за методы исследований, можно прочитать здесь.

Существуют специальные таргетные препараты, “нацеленные” именно на этот рецептор (о том, что такое таргетная терапия, можно прочитать здесь). Первым таким препаратом в лечении рака желудка стал трастузумаб. Трастузумаб по-прежнему является основным используемым анти-HER2 препаратом для лечения рака желудка. Также для лечения в последующих линиях лечения может быть использован трастузумаб дерукстекан.

Микросателлитно нестабильные раки желудка

Составляют примерно 10% (по некоторым источникам до 20-25%) от всех раков желудка. Абсолютное большинство таких опухолей являются случайными с биологической точки зрения событиями. Лишь небольшая их часть связана с наследственной мутацией в гене, который отвечает за “починку” ДНК. Такая мутация связана с синдромом Линча, который также ассоциирован с колоректальным раком и раком эндометрия. Причем даже среди носителей синдрома Линча связанный с ним рак желудка – редкое событие.

Эта мутация может быть обозначена как MSI-H (определяется методом ПЦР или NGS) или dMMR (определяется методом ИГХ). Это молекулярное изменение связано с нарушением работы системы “починки” и восстановления ДНК внутри клетки, которая непрерывно должна работать в нормальных клетках. В результате такого сбоя резко возрастает частота мутаций (в среднем 50 мутаций на новообразование, по сравнению с примерно 5 и меньше в других подтипах). 

Наличие микросателлитной нестабильности в опухоли характеризуется сильной связью с ответом на иммунную терапию. На данный момент в рекомендации для лечения микросателлитно нестабильных раков желудка входит Пембролизумаб.

Рак желудка с инфицированием вирусом Эпштейна-Барр

Эти опухоли составляют примерно 9% случаев рака желудка. Они часто локализуются в дне и теле желудка, реже метастазируют в лимфатические узлы. Считается относительно благоприятным с точки зрения прогноза биологическим подтипом рака желудка. Его особенностью считается наличие особых белков, которые помогают опухолевым клеткам “ускользать” от иммунного надзора организма человека. Есть данные, что эта особенность также может быть связана с более хорошими ответами на иммунную терапию у данного подтипа рака желудка.

Какие еще биологические маркеры имеют значение при выборе лечения?

Экспрессия PD-L1 является еще одним маркером для определения потенциальной пользы от иммунотерапии. Определяется методом ИГХ и исчисляется в процентах. Существуют различные методики подсчета PD-L1, одним из которых является CPS (combined positive score). Этот метод считает положительно окрасившиеся клетки, несущие на своей поверхности PD-L1 – как среди опухолевых, так и среди иммунных клеток вокруг опухоли. Данные различных исследований говорят, что, по всей видимости, наибольшую пользу от добавления иммунопрепаратов получают пациенты с опухолями с CPS больше 5 и более 10, в то время как при CPS меньше 5 польза от добавления иммунотерапии спорная.

Выводы

• В настоящее время выделяют четыре основных биологических подтипа рака желудка:  генетически стабильный рак желудка, хромосомно нестабильный рак желудка, микросателлитно нестабильный рак желудка и рак желудка с инфицированием вирусом Эпштейна-Барр.
• Среди каждого из подтипов можно обнаружить различные молекулярно-биологические маркеры, которые могут помочь с выбором наилучшей терапии для данного типа опухоли с учетом ее биологии: HER2, MSI, PD-L1.
• Наличие сверхэкспрессии HER2 является показанием для назначения таргетной терапии, в то время как MSI и PD-L1 – маркеры для определения показаний к иммунной терапии.

Что еще почитать?

• Рак желудка – общая информация (на русском языке).
• Методы определения HER2 (на английском языке).
• Про связь иммунотерапии и PD-L1 (на английском языке).