Таргетная терапия при раке эндометрия

Таргетная терапия – это “целенаправленная” терапия. Она работает, когда в опухоли есть определенная “мишень” (точка приложения) для препарата. Подробнее о таргетной терапии можно почитать здесь.

Какие лекарства используются для таргетной терапии?

Официально в российские и зарубежные рекомендации включены всего три таргетных препарата: ленватиниб, бевацизумаб и трастузумаб.

Ленватиниб

Одобрен для лечения метастатического рака эндометрия. Он применяется в комбинации с иммунопрепаратом – пембролизумабом. Назначается в случае прогрессирующего заболевания, которое не поддается химиотерапии, хирургическому лечению или облучению.

Данная схема одобрена для всех пациенток без признаков микросателлитной нестабильности и без гиперэкспрессии HER2 и не требует дополнительных молекулярных или генетических исследований.

При наличии признаков микросателлитной нестабильности применяется иммунотерапия без таргетных препаратов. При гиперэкспрессии HER2 назначается другой таргетный препарат, о котором будет сказано дальше в этой статье.

Использовать комбинацию левантиниба и пембролизумаба можно не раньше второй линии противоопухолевой терапии  (о том, что такое линии терапии, читайте здесь). Предпочтительным выбором для первой линии лечения по прежнему остается химиотерапия.

Ленватиниб выпускается в форме капсул для приема внутрь. Наиболее распространенные побочные реакции на ленватиниб – гипертония, диарея, боли в мышцах и суставах, снижение аппетита и веса, тошнота, стоматит.

Бевацизумаб

Может быть использован как отдельно так и в сочетании с химиотерапией при метастатическом раке эндометрия (при отсутствии противопоказаний к его применению). Не требует дополнительных молекулярных исследований опухоли.

Роль бевацизумаба в качестве терапии первой и второй линий неоднозначна. Изучалась комбинация бевацизумаба с химиотерапией в качестве второй, а также первой линий. Полученные результаты не вышли статистически значимыми (что может говорить о том, что результат был получен случайно). Поэтому при наличии более эффективных препаратов для лечения в первой и второй линии бевацизумаб предпочтительно оставлять для более поздних линий.

В российских рекомендациях бевацизумаб допущен к назначению как самостоятельный препарат начиная со второй линии.

Бевацизумаб выпускается во флаконах для внутривенного капельного введения. Побочными эффектами  бевацизумаба могут быть повышение артериального давления, носовые кровотечения, головная боль, сухость кожи, тромбозы, нарушение заживления тканей.

Трастузумаб

Может быть использован у пациенток с метастатическим серозным раком эндометрия, гиперэкспрессирующим HER2.  Используется в качестве дополнения к химиотерапии в первой линии в течение 6 циклов. Далее трастузумаб применяется без сопровождения другими препаратами до прогрессирования заболевания или возникновения непереносимой токсичности. 

Для того, чтобы выявить показания к назначению трастузумаба, необходимо провести иммуногистохимическое исследование гистологического материала на наличие экспрессии HER2 в опухоли. При необходимости могут потребоваться дополнительные исследования материала. 

Экспрессия HER2 – редкость для эндометриальных карцином. Она  встречается в от 25% до 30% серозных карцином матки. При этом серозные опухоли тела матки – сами по себе редкий подтип заболевания, составляющий менее 10% от всех карцином тела матки.

Форма выпуска трастузумаба – раствор для внутривенного капельного введения. Основными  побочными эффектами трастузумаба являются:

• токсичные воздействия на сердце (кардиомиопатия); 
• усугубление нейтропении, вызванной химиотерапией; 
• легочная токсичность;
• инфузионные реакции и лихорадка. 

В связи с кардиотоксичностью препарата очень важно контролировать сердечную функцию (при помощи ЭхоКГ) и обращаться к кардиологу/лечащему врачу при изменении в самочувствии (появление одышки при физической нагрузке, ощущение перебоев в работе сердца и т.д.).

Какие еще таргетные препараты существуют

Есть некоторое количество исследований темсиролимуса как в монорежиме (без других препаратов), так и в сочетании с химиотерапией и в комбинации с гормональной терапией. Однако польза от его назначения пока не очевидна, и препарат не включен в российские рекомендации. В американских рекомендациях  темсиролимус числится в разделе “прочие режимы” (раздел, в который попадают схемы лечения, имеющие слабые уровни научной доказательности и/или эффективности и рекомендованные к применению в отдельных случаях). Решение о назначении этого препарата должно приниматься в индивидуальном порядке.

Еще двумя возможными к применению таргетными препаратами  являются ларотректиниб (зарегистрирован в РФ) и энтректиниб (не зарегистрирован в РФ). Эти препараты применяются к мутациям в гене NTRK. Вероятность найти NTRK мутацию в эндометриальной карциноме тела матки очень низкая, но не нулевая.

От чего зависит выбор методики лечения?

При назначении большинства таргетных препаратов необходимо выполнять молекулярно-генетические исследования. Эти исследования направлены на поиск возможной точки уязвимости в опухоли для лекарственного препарата. 

Например, назначение трастузумаба возможно только при обнаружении гиперэкспрессии HER2. 

Для назначения ленватиниба специфическую молекулярную мишень искать не нужно, однако важно выполнить исследование на наличие/отсутствие микросателлитной нестабильности в опухоли. В случае обнаружения микросателлитной нестабильности предпочтение отдается иммунотерапии без применения других препаратов. При отсутствии микросателлитной нестабильности  назначается комбинация пембролизумаба с ленватинибом.

Для назначения бевацизумаба также не требуется дополнительных молекулярно-генетических исследований.

На выбор терапии влияет ряд факторов:

• стадия заболевания – таргетные препараты используются только в стадии, когда есть метастазы или когда невозможно проведение хирургического лечения;
• линия лечения – большинство препаратов одобрено для лечения только в определенную линию;
• наличие специфических мишеней для конкретного препарата;
• пожелания пациента о формате проводимой терапии, ее целях и понимание спектра побочных действий.

Выводы

• Таргетная терапия – это целенаправленная терапия, направленная на конкретную уязвимость в определенном типе опухоли.
• Ленватиниб в комбинации с пембролизумабом – один из основных выборов во второй линии лечения.
• Бевацизумаб может быть использован в различных линиях по результатам обсуждения с лечащим врачом. Чаще – в третьей и более поздних линиях. Возможно его применение как в комбинации с другими препаратами, так и как единственного препарата.
• Трастузумаб показан только для опухолей с гиперэкспрессией HER2 в комбинации с химиотерапией, далее – в поддерживающем режиме.

Что еще почитать?

• Справочник MSD о раке эндометрия (на русском языке). 
• Рекомендации RUSSCO (РФ) по лечению злокачественных заболеваний тела матки
• Обзор для пациентов о таргетной терапии рака эндометрия (на английском языке на Cancer.org).