Какие методы лечения возможны после прогрессирования на первой линии терапии?

Под первой линией понимают первое системное лечение, заключающееся в последовательном назначении одинаковых курсов препаратов. Предпочтительные препараты первой линии отличаются для разных подтипов рака и могут включать гормонотерапию, таргетную терапию, химиотерапию или иммунотерапию. 

Вне зависимости от подтипа рака и лечения первой линии, у пациенток может произойти прогрессирование заболевания. Под прогрессированием понимают состояние, когда предшествующее лечение оказывается неэффективным и клетки опухоли продолжают делиться, увеличивая в размерах имеющиеся очаги или распространяясь в другие органы и ткани, образуя вторичные очаги — метастазы. В этом случае врачи начинают вторую линию терапии с использованием новой лекарственной схемы.

Современная медицина достигла больших успехов в лечении метастатического рака молочной железы с помощью таргетных препаратов и иммунотерапии. Поэтому пациенткам важно понимать, что данное состояние — не приговор, так как возможность продолжить эффективное лечение сохраняется. 

Всем пациенткам при рецидиве после радикального лечения рака молочной железы или при впервые диагностированном метастатическом заболевании перед назначением терапии первой линии показано исследование на мутации в генах BRCA1/2. В случае, если это не было сделано ранее,  данное исследование рекомендовано проводить при прогрессировании заболевания. Наличие этой мутации дает возможность провести терапию PARP-ингибиторами, такими как олапариб. При отсутствии мутации лечение второй линии будет выбираться исходя из подтипа имеющегося рака. 

Лечение гормон-позитивного рака молочной железы первой линии вариабельно и может сильно отличаться в зависимости от общего состояния организма пациентки, опухолевой нагрузки и локализации метастатических очагов. Препараты второй линии выбираются из тех, которые не были использованы ранее. 

Возможны следующие варианты терапии: 

• терапия ингибиторами ароматазы (анастразол, летрозол) или фулвестрантом + ингибиторами CDK4/6 (абемациклиб, палбоциклиб, рибоциклиб);
• терапия блокаторами PI3K пути (алпелисиб) + фулвестрант (при наличии мутации в гене PIK3CA, которая, по некоторым данным, встречается примерно у 40 % пациенток с гормончувствительным раком молочной железы, нечувствительным к терапии первой линии);
• терапия комбинацией эверолимуса с эксеместаном;
• терапия фулвестрантом, ингибиторами ароматазы, тамоксифеном или эксеместаном в монорежиме;
• терапия абемациклибом в монорежиме.

В случае неэффективности гормонотерапии или состояния, когда симптомы со стороны опухолевых очагов угрожают жизни пациентки (висцеральный криз), необходимо проведение химиотерапии по выбору врача. Препараты последующих линий также выбираются из числа неиспользованных ранее. 

Перед началом лечения первой линии трижды негативного метастатического рака молочной железы Американское общество клинической онкологии рекомендует определить экспрессию рецепторов PD-L1 в опухолевой ткани. В случае, если это не было сделано ранее, данное исследование необходимо провести перед началом лечения второй линии.

Возможные варианты терапии: 

1. При отсутствии мутации в генах BRCA1/2 и экспрессии рецепторов PD-L1 возможно проведение химиотерапии (в режиме, отличающемся от проводившегося ранее).
2. При наличии экспрессии рецепторов PD-L1 CPS>10 в первой линии (или второй линии, если данная схема не была использована ранее) терапии возможно назначение иммунотерапии пембролизумабом в комбинации с химитерапией (наб-паклитаксел, паклитаксел или гемцитабин плюс карбоплатин).
3. При прогрессировании после двух линий терапии (включающих химиотерапию и/или иммунотерапию) возможно назначение сацитузумаба говитекана.

Ранее доступная комбинация атезолизумаб + наб-паклитаксел в качестве первой линии терапии трижды негативного рака молочной железы, в августе 2021 г. была отозвана компанией Roche. Объяснялось это тем, что в дальнейших исследованиях добавление атезолизумаба не приводило к увеличению времени без прогрессирования заболевания и общей выживаемости.

При прогрессировании заболевания на стандартной терапии 1 линии (таксанами, трастузумабом +/- пертузумабом) в качестве второй линии пациентке рекомендована терапия трастузумабом эмтанзином.

Согласно данным исследования EMILIA, добавление трастузумаба эмтанзина во второй линии лечения увеличивает время без прогрессирования заболевания на 3,2 месяца по сравнению с терапией лапатинибом и капецитабином (9,6 месяцев против 6,4 месяцев). Для проведении третьей и последующих линии лечения нет достоверных данных о том, какой вариант терапии наиболее предпочтителен. 

Возможные варианты проведения терапии: 

• лапатиниб (или тукантиниб, или нератиниб) плюс капецитабин;
• химиотерапия на выбор лечащего врача плюс трастузумаб;
• лапатиниб плюс трастузумаб;
• трастузумаб дерукстекан. 

Выбор тактики лечения зависит от конкретной клинической ситуации, предпочтений пациента и возможностей лечебного учреждения.

1. Определение мутации в гене NTRK.

Согласно исследованиям, мутация в гене NTRK крайне редка и составляет 0,2 %. Тем не менее, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило проведение терапии энтректибом при выявлении данной мутации.

2. CAR-T-клеточная терапия.

На данный момент проводятся исследования эффективности и безопасности CAR-T-клеточной терапии у пациенток с метастатическим раком молочной железы.

CAR-T-клеточная терапия — это новый метод лечения опухолевых заболеваний, которой основан на генетическом программировании собственных лейкоцитов пациентки и использовании их для разрушения опухоли и опухолевого окружения.

3. Проведение лучевой терапии.
4. Паллиативная хирургия.
5. Паллиативная помощь. 

При исчерпании вариантов лечения или невозможности проведения активного лечения в связи с тяжестью общего состояния организма с целью улучшения качества жизни возможно проведение паллиативной поддержки.

6. Клинические исследования. 

Пациенткам необходимо помнить, что в мире проходит множество клинических исследований, в том числе и на базах больниц в России. При отсутствии эффекта от лечения пациентам стоит уточнить у их лечащего врача о возможности включения в клинический протокол. 

Больше информации о CAR-T терапии (на английском языке) 

1. https://breastcancernow.org/breast-cancer-research/our-research-projects/developing-a-safe-and-effective-car-t-cell-immunotherapy-for-breast-cancer;
2. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.TPS2663.

1. https://www.esmo.org/oncology-news/pik3ca-mutated-metastatic-breast-cancer;
2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1813904;
3. https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO.21.01392;
4. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1109653;
5. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1209124;
6. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32531-9/fulltext.