Гормонотерапия при раке молочной железы

Развитие рака молочной железы может зависеть от действия гормонов — эстрогена и прогестерона. До менопаузы, то есть в период регулярных менструаций, эстроген и прогестерон образуются в яичниках. После менопаузы (постменопауза) функция яичников в норме угасает, менструации прекращаются. В постменопаузе эстрогены образуются в основном в жировой ткани, но в гораздо меньших количествах.

Свое действие на клетку гормоны осуществляют при помощи рецепторов. Рецепторы — это молекулы на поверхности клеток или внутри них, которые связываются с другими молекулам, например, с гормонами. Гормональные рецепторы могут присутствовать и на опухолевых клетках. В этом случае гормоны стимулируют рост опухоли. Если гистологическое исследование покажет, что в опухолевых клетках содержатся рецепторы эстрогена (РЭ+ или ER+) и прогестерона (РП+ или PR+), то такая опухоль называется гормонозависимой. Гормональная (эндокринная) терапия показана только для гормонозависимых опухолей.

Цель гормональной терапии — уменьшить стимулирующее влияние гормонов на опухоль. Гормональная терапия может быть назначена после операции (адъювантная гормональная терапия) и для лечения метастатического рака молочной железы. 

Адъювантная (послеоперационная) гормонотерапия

В адъювантной терапии лечение осуществляется при помощи двух классов препаратов: антиэстрогенов (тамоксифен) и ингибиторов ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан). 

В настоящее время в качестве одного из вариантов адъювантной терапии изучаются также препараты из группы ингибиторов CDK4/6 (подробнее о них можно почитать ниже). На момент публикации статьи доступны результаты исследований NATALEE, изучавшего применение рибоциклиба у пациенток после операции и исследования monarchE, посвященного применению абемациклиба в сходной ситуации. Несмотря на то, что, согласно статистическим расчетам, добавление этих препаратов улучшает отдаленные результаты лечения, данных все же недостаточно, чтобы включать данный подход в клинические рекомендации. На момент написания статьи в профильных российских и зарубежных клинических рекомендациях ингибиторы CDK 4/6 рекомендуются к использованию только для лечения пациенток с метастатическим гормонально позитивным раком молочной железы.  

Как работает тамоксифен?

Тамоксифен относится к группе антиэстрогенов,  селективных модуляторов рецепторов эстрогена. Он блокирует рецепторы эстрогена в клетках молочной железы, в результате чего связь между эстрогеном и его рецептором прерывается. Так гормон перестает стимулировать рост опухоли.

Рецепторы эстрогена находятся не только на молочной железе, но и в других органах, например, в матке, печени и костях. В некоторых органах (матке, печени) тамоксифен, связываясь с рецептором эстрогена, оказывает не блокирующее, а стимулирующее влияние. Со стимулирующим действием на другие органы связаны некоторые его побочные эффекты. Например, вагинальные выделения, гиперплазия эндометрия, образование тромбов.

Тамоксифен назначают в период до наступления менопаузы у пациенток с низким риском рецидива.

Тамоксифен — это таблетированный препарат. Его принимают один раз в день ежедневно. Длительность приема может варьироваться от 5 до 10 лет. Длительность зависит от факторов риска рецидива и индивидуальной переносимости препарата и определяется лечащим врачом совместно с пациенткой.

Как работают ингибиторы ароматазы?

Ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан) блокируют белок ароматазу, трансформирующий андрогены в эстрогены. Все препараты этой группы равноэффективны, но отличаются по побочным эффектам. Ароматаза участвует в выработке эстрогена в жировой ткани после менопаузы, поэтому при приеме препаратов этого класса уменьшается образование эстрогенов. Таким образом, ингибиторы ароматазы — основной класс гормональной терапии для женщин в постменопаузе. 

В пременопаузе предпочтительно их назначение только у женщин с высоким риском рецидива. В этом случае ингибиторы ароматазы назначаются только совместно с подавлением работы яичников (овариальной супрессией). Решение о выборе между ингибиторами ароматазы и тамоксифеном принимается лечащим врачом совместно с пациенткой в каждом конкретном случае.

Ингибиторы ароматазы выпускаются в виде таблеток, принимать их необходимо ежедневно. Длительность приема определяется лечащим врачом и в среднем составляет 5–7 лет.

Что такое овариальная супрессия?

В пременопаузе женские половые гормоны образуются в яичниках. Поэтому в лечении гормонозависимого рака молочной железы в некоторых случаях может понадобиться подавить их работу. Искусственное снижение образования гормонов яичниками называется овариальной супрессией. Она проводится для того, чтобы можно было использовать препараты, которые имеют активность только у женщин в постменопаузе, и может быть использована на любых стадиях.

Овариальная супрессия (менопауза) может быть достигнута следующими методами:

• Медикаментозная менопауза. Она достигается путем использования препаратов группы агонистов гонадотропин-рилизинг гормона. Наиболее известным представителем является препарат гозерелин, но кроме него есть и другие препараты этой группы — бусерелин, трипторелин, лейпрорелин и другие. При метастатическом раке молочной железы эти препараты вводятся 1 раз в 28 дней. Путь введения зависит от препарата: они могут вводиться либо подкожно, либо внутримышечно.
• Хирургическая менопауза. Достигается с помощью хирургического вмешательства — двусторонней овариэктомии, то есть удаления яичников с двух сторон. Из-за этой операции возникает необратимая менопауза, во время которой не требуется дополнительных препаратов для поддержанию постменопаузального уровня гормонов. В большинстве случаев двусторонняя овариэктомия выполняется лапароскопическим способом (то есть через несколько небольших проколов), а период реабилитации после процедуры минимальный.

Согласно данным исследования, медикаментозный и хирургический методы достижения менопаузы сопоставимы по своей эффективности.

• Лучевая терапия на область яичников. Этот метод позволяет достигнуть необратимой менопаузы без хирургического вмешательства, но имеет ряд побочных эффектов. Лучевая терапия крайне редко используется в настоящее время.

При угнетении образования гормонов яичниками любым из этих методов пациентку могут беспокоить симптомы менопаузы: приливы, сухость влагалища, ночная потливость, перемены настроения.

Овариальная супрессия необходима женщинам в пременопаузе, получающим ингибиторы ароматазы. Врач может назначить овариальную супрессию также женщинам в пременопаузе, которые принимают тамоксифен. В этом случае назначение овариальной супрессии определяется характеристиками опухоли и степенью ее распространенности. Эффективность подавления функции яичников была доказана в крупных исследованиях TEXT и SOFT. В этих исследованиях добавление овариальной супрессии к основному лечению (тамоксифену или экземестану) показало улучшение прогноза для женщин в пременопаузе с факторами высокого риска возврата (рецидива) опухоли.

Гормонотерапия при метастатическом раке молочной железы

Для лечения метастатического рака молочной железы гормонотерапия может использоваться как отдельный метод лечения, когда применяются только гормональные препараты, так и в комбинации с таргетной терапией (CDK 4/6 ингибиторы). 

У пациентов с гормонозависимым HER2-позитивным раком молочной железы гормонотерапия может применяться в сочетании с таргетной терапией против HER2.

Подробнее о лекарственном лечении метастатического рака молочной железы читайте здесь.

Когда лечение не получится начать с гормонотерапии?

В случае висцерального криза лечение начинают с химиотерапии. Висцеральный криз означает, что заболевание угрожает жизни в ближайшее время, то есть метастазы вызывают нарушение функции органов (например, одышку при поражении легких или повышение уровня ферментов печени при ее поражении). В такой ситуации стандартным подходом является начало лечения с химиотерапии и переход на гормонотерапию после стабилизации состояния.

Какие гормональные препараты применяются для лечения метастатического гормонозависимого рака молочной железы?

• Препараты, блокирующие продукцию эстрогена (ингибиторы ароматазы – анастрозол, летрозол, экземестан). Механизм действия описан выше.
• Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (тамоксифен, торемифен). Механизм действия описан выше.
• Селективные разрушители рецепторов эстрогена (фулвестрант). Этот препарат блокирует и разрушает рецепторы эстрогена. В отличие от селективных модуляторов рецепторов эстрогена (тамоксифен, торемифен), фулвестрант блокирует рецепторы эстрогена во всем организме, кроме того, при связывании с рецептором он вызывает его разрушение. Для применения этого препарата нужен постменопаузальный уровень гормонов. Из-за того что фулвестрант не всасывается при приеме внутрь, а при внутривенном введении быстро вымывается из кровотока, необходимы внутримышечные введения препарата.

Как проводится гормонотерапия?

Проведение гормонотерапии не требует капельниц и длительных внутривенных вливаний и более удобна для пациента, чем химиотерапия. 

Препараты группы ингибиторов ароматазы и тамоксифен принимаются ежедневно в виде таблеток.

Препарат фулвестрант вводится внутримышечно 1 раз в 28 дней, а в первый месяц приема — 1 раз в 2 недели.

Медикаментозное подавление функции яичников (овариальная супрессия) проводится в виде внутримышечных или подкожных уколов 1 раз в 28 дней.

Несмотря на то что это хорошо переносимое лечение, при его проведении нужен периодический контроль врача и сдача анализов.

Как оцениваются результаты лечения?

Читайте об этом здесь.

Какие дополнительные препараты могут использоваться при гормонотерапии?

В сочетании с гормонотерапией пациентам с гормонозависимым раком молочной железы (HER2-отрицательные гормонозависимые опухоли) могут быть назначены дополнительные препараты:

• ингибиторы CDK 4/6,
• алпелисиб (при наличии мутации PIK3CA),
• эверолимус.

Наиболее эффективны и распространены препараты группы ингибиторов CDK4/6. К ним относятся:

• рибоциклиб,
• палбоциклиб,
• абемациклиб.

Использоваться эти препараты могут в комбинации как с ингибиторами ароматазы (летрозол, анастрозол), так и с фулвестрантом. Совместный прием гормонотерапии и этих препаратов может значительно улучшить результаты лечения.

Все они выпускаются в виде таблеток, однако график приема зависит от конкретного препарата: при применении рибоциклиба и палбоциклиба делают недельные перерывы в приеме (21 день приема таблеток чередуется с 7 днями перерыва), а при применении абемациклиба прием препарата происходит непрерывно.

Возможные побочные эффекты:

• падение показателей крови: уменьшение уровня нейтрофилов, снижение уровня гемоглобина;
• нарушение функции печени: повышение ферментов печени (АЛТ и АСТ);
• слабость.

Все остальные побочные эффекты встречаются реже, при этом лечение достаточно хорошо переносится и обычно не вызывает серьезных осложнений.

Побочные эффекты гормонотерапии

Побочные эффекты во многом связаны с необходимостью в ряде случаев подавления функции яичников. Это приводит к возникновению менопаузальных симптомов, которые могут быть еще более выражены, чем при наступлении «естественной» менопаузы:

• приливы,
• снижение либидо,
• сухость или зуд во влагалище.

В обычных условиях бороться с этими побочными эффектами можно с помощью заместительной гормональной терапии. К сожалению, этот метод лечения нельзя применять у пациенток с гормонозависимым раком молочной железы, но есть и другие способы справиться с этими симптомами. Например, при частых и продолжительных приливах можно обсудить назначение антидепрессантов (венлафаксин), а при сухости во влагалище возможно использование увлажняющих гелей для интимной гигиены. Опции лечения возможно обсудить с  лечащим врачом-онкологом и гинекологом.

Кроме того, сами препараты, используемые для гормонотерапии, могут приводить к возникновению различных жалоб.

Остеопороз

Остеопороз — это уменьшение плотности костной ткани, из-за чего она становится более хрупкой. На фоне этих изменений повышается риск переломов костей.

В норме плотность костной ткани начинает уменьшаться примерно в возрасте 35 лет из-за старения. Это представляет собой естественный процесс, который обычно не несет каких-то последствий, то есть кости не становятся «слишком» хрупкими.

После наступления менопаузы уровень половых гормонов (эстрогена) снижается, и это дополнительно приводит к снижению плотности костной ткани. В связи с тем, что гормонотерапия при раке молочной железы еще сильнее снижает уровень половых гормонов, она может стимулировать и ускорить развитие остеопороза.

Разные препараты для гормонотерапии оказывают различное влияние на плотность костной ткани:

• ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, эксеместан) снижают плотность костной ткани;
• селективные модуляторы рецепторов эстрогена (тамоксифен, торемифен) незначительно снижают плотность костной ткани у пациенток, которые еще не достигли менопаузы; после наступления менопаузы эти препараты, наоборот, препятствуют потере костной ткани;
• влияние препарата фулвестрант на плотность костной ткани недостаточно изучено.

Для профилактики развития остеопороза, лечащий врач может посоветовать следующие меры:

• принимать препараты кальция и витамина D3;
• использовать остеомодифицирующие препараты, наиболее часто это препараты золедроновая кислота и деносумаб;
• поддерживать адекватный уровень физической активности.

Боль в костях и суставах во время лечения

При приеме ингибиторов ароматазы могут возникать проблемы с суставами. Обычно жалобы похожи на жалобы при артрите:

• боли в суставах;
• скованность движений;
• необходимость «расходиться»;
• ощущение «тугих» движений.

Тяжелые боли в суставах и мышцах возникают у 1 пациентки из 3 и являются одной из самых частых причин прекращения адъювантной (послеоперационной) гормонотерапии. При появлении жалоб необходимо обратиться к лечащему врачу.

В случае, если возникают очень сильные или постоянные боли, врач может предложить следующие варианты помощи:

• поддержание адекватного уровня физической активности, в том числе могут быть полезными занятия йогой;
• прием нестероидных противовоспалительных препаратов (ибупрофен и другие), чтобы снизить выраженность боли;
• смена одного ингибитора ароматазы на другой, например анастрозол вместо летрозола;
• небольшой перерыв (2-4 недели) в приеме препарата;
• переход с ингибиторов ароматазы на тамоксифен.

Повышение риска тромбозов

Прием препарата тамоксифен может повышать риск развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии примерно в 2 раза. При появлении отечности одной ноги, изменения ее цвета, болезненности, а также в случае внезапно возникшей одышки или появления при кашле крови, необходимо незамедлительно связаться с врачом.

Несмотря на повышенный риск, он остается достаточно низким — тромбоз на фоне приема тамоксифена развивается у 1-2 женщин из 100.

Гиперплазия эндометрия и повышение риска развития рака тела матки

Гормонотерапия препаратами тамоксифен и торемифен может приводить к развитию гиперплазии (утолщения) эндометрия, а также повышать риск развития рака тела матки (эндометриоидная аденокарцинома) и в меньшей степени — сарком тела матки. Подробнее об этих состояниях читайте здесь.

Гиперплазия эндометрия проявляется утолщением эндометрия. Эти изменения можно выявить при ультразвуковом исследовании (УЗИ). Увеличение толщины эндометрия на фоне лечения тамоксифеном — закономерный процесс. До сих пор не ясны границы нормальных значений толщины эндометрия на фоне приема этого препарата. Они могут колебаться от 4 до 10 мм. При этом даже толщина эндометрия более 10 мм может не быть связана с какими-то значимыми патологиями. Часто это оказывается простая гиперплазия без атипии, которая крайне редко трансформируется в рак тела матки. Этот факт очень затрудняет наблюдение за состоянием эндометрия.

Риск развития рака тела матки остается очень низким — он развивается примерно у 1 из 500 женщин после 5 лет приема тамоксифена. При этом опухоли, возникающие на фоне лечения тамоксифеном, имеют такое же течение и такой же благоприятный прогноз, как и возникающие без приема этого препарата.

Лечащий врач может посоветовать выполнить ультразвуковое исследование органов малого таза до начала приема тамоксифена (чтобы оценить состояние эндометрия, выявить полипы или другие изменения). В случае каких-то отклонений от нормы может быть предложено периодическое выполнение УЗИ органов малого таза для оценки динамики этих изменений. Если никаких отклонений от нормы нет, то рутинное периодическое выполнение ультразвукового исследования и выскабливания полости матки при отсутствии жалоб не рекомендуется.

Крайне важно при появлении таких симптомов, как кровотечения из половых путей и боли в нижних отделах живота, незамедлительно обратиться к гинекологу для осмотра и обследования!

Для того, чтобы дополнительно снизить риск развития рака тела матки, необходимо избегать факторов риска развития этой опухоли:

• снизить вес (если есть избыточная масса тела или ожирение);
• питаться здоровой пищей с низким содержанием жиров;
• поддерживать адекватный уровень физической активности;
• если есть сахарный диабет — тщательно контролировать уровень глюкозы.

Выводы 

• В развитии некоторых опухолей молочной железы играют роль женские половые гормоны 
• Для лечения таких опухолей используется гормонотерапия – препараты, блокирующие воздействие гормонов на опухолевые клетки.
• Гормонотерапия может быть назначена после операции (адъювантная гормонотерапия) и для лечения метастатического заболевания.
• При назначении гормональной терапии после операции чаще всего используют 2 группы препаратов – ингибиторы ароматазы и антиэстрогены. Выбор конкретного препарата зависит, в том числе, от статуса менопаузы.
• Длительность гормональной терапии после операции может быть разной и зависит от особенностей опухоли и клинической ситуации 
• Пациенткам, получающим гормональную терапию до менопаузы, могут быть назначены специальные препараты, подавляющие функцию яичников. 
• Для лечения метастатического гормонозависимого рака молочной железы используется более широкий арсенал препаратов. Выбор конкретного препарата индивидуален для каждой клинической ситуации.
• Гормональная терапия имеет специфические побочные эффекты. Наиболее частые из них: остеопороз, боль в мышцах и суставах, усиление симптомов менопаузы и гиперплазия эндометрия. 

Что еще почитать?

• Рекомендации для пациентов с раком молочной железы от NCCN (на английском языке, про гормональную терапию стр: 44-46).
• Калькулятор Predict: онлайн-инструмент, позволяющий понять, как то или иное лечение после операции влияет на вероятность возвращения болезни (на английском языке).