Химиотерапия при раке молочной железы

Химиотерапия — это метод лекарственного лечения онкологических заболеваний. В его основе лежит использование противоопухолевых препаратов, которые нарушают рост и деление клеток.

Лекарственные вещества вводятся непосредственно в кровоток (в основном внутривенно) и оказывают системное воздействие на все опухолевые клетки вне зависимости от места их нахождения в организме.

Лечение происходит циклически, то есть введение лекарственных средств осуществляется с определенной периодичностью (временной промежуток между введениями может составлять 1, 2 или 3 недели). Это связано с особенностями как опухолевых клеток, так и вводимых химиопрепаратов. Во-первых, жизнедеятельность каждой клетки циклична, поэтому для большего эффекта воздействие должно быть неоднократным. Во-вторых, противоопухолевые средства перерабатываются в организме и выводятся с разной скоростью. Важно поддержание постоянной концентрации их действующих веществ в крови.

О способах введения препаратов читайте здесь. 

Чаще всего химиотерапевтические препараты используются в комбинации и вводятся по определенной схеме. Конкретная схема терапии зависит от подтипа рака молочной железы, распространенности опухолевого процесса, сопутствующих заболеваний и цели лечения.

Когда проводят химиотерапию при раке молочной железы?

Лечение рака молочной железы на любой стадии требует комплексного подхода и сочетает в себе хирургический этап, противоопухолевую терапию и лучевую терапию в разных последовательностях. Лекарственное лечение может быть применено до или после хирургического вмешательства, а также как самостоятельный вид лечения в зависимости от распространенности опухолевого процесса.

Проведение лекарственной терапии до операции (неоадъювантная химиотерапия)

Если опухоль в молочной железе слишком большая или успела распространиться в окружающие ткани, показано проведение химиотерапии перед операцией.

Это необходимо, чтобы:

• уменьшить размер опухоли, что позволит избежать более объемной и травматичной операции (мастэктомии) и рассмотреть вариант удаления только части молочной железы;
• снизить риски рецидива заболевания;
• оценить чувствительность опухоли к конкретным химиопрепаратам.

Проведение лекарственной терапии после операции (адъювантная химиотерапия)

Химиотерапия после операции показана в том случае, когда существует риск, что клетки из первичной опухоли могли распространиться в отдаленные части тела. Целью адъювантной терапии является снижение риска рецидива заболевания в будущем. Лечащий врач решает вопрос о назначении такого вида терапии индивидуально в зависимости от:

• количества лимфатических узлов, пораженных опухолевыми клетками;
• размера опухоли в молочной железе;
• патоморфологических характеристик опухоли (высокая/низкая степень злокачественности, наличие/отсутствие рецепторов к эстрогену/прогестерону);
• эффективности предоперационной (неоадъювантной) терапии, если она проводилась.

В ряде случаев для определения необходимости адъювантной химиотерапии используют генетическое тестирование.

Самостоятельная химиотерапия и линии терапии

Если опухоль успела распространиться за пределы молочной железы и дать метастазы в отдаленные органы, пациенту будет показано проведение химиотерапии как самостоятельного вида лечения. Хирургическое и лучевое лечение при такой распространенности онкологического процесса носят второстепенный характер, так как являются локальными методами воздействия, не позволяющими контролировать все опухолевые очаги. Их применение в основном направлено на облегчение симптомов заболевания (например, облучение метастазов в костях) и является строго индивидуальным. 

Самостоятельная химиотерапия имеет целью продлить жизнь пациента и поддержать ее качество, устранив симптомы и осложнения заболевания. В контексте лечения пациентов с метастатическим заболеванием существует термин «линии терапии». Переход с первой линии на последующие означает переход с одного препарата (или комбинации препаратов) на другой в случае неэффективности проводимой терапии. Подробнее об оценке эффективности терапии читать здесь.

Чем отличается химиотерапия для разных подтипов рака молочной железы?

После проведения биопсии, гистологического и иммуногистохимического исследования ткани пациенту может быть установлен точный диагноз с указанием подтипа. Подробнее о подтипах рака молочной железы читайте здесь.

Вне зависимости от подтипа все злокачественные опухоли молочной железы в той или иной степени чувствительны к химиопрепаратам. Однако подтип определяет, какое лечение может быть назначено в дополнение к химиотерапии или вместо ее (например, гормонотерапия или таргетная терапия). 

Какие препараты входят в схемы химиотерапии?

При лечении пациентов с раком молочной железы могут быть использованы химиопрепараты нескольких групп. Например, в терапии раннего и местнораспространенного рака до или после операции могут применяться следующие препараты и схемы химиотерапии:

• доксорубицин + циклофосфамид (схема AC),
• эпирубицин + циклофосфамид (схема EC),
• доцетаксел + циклофосфамид,
• паклитаксел,
• доцетаксел,
• паклитаксел + карбоплатин (схема TC).

Часто курс лечения состоит из двух следующих друг за другом режимов. Например, перед операцией или после нее может использоваться режим АС с последующим вторым блоком химиотерапии препаратом паклитаксел или доцетаксел.

В случае гиперэкспрессии HER2 одной только химиотерапии будет недостаточно. Поэтому химиопрепараты в данном случае сочетаются с анти-HER2 таргетной терапией (например, трастузумабом или пертузумабом).

В случае метастатического рака молочной железы спектр химиотерапевтических средств становится чуть шире. Используются следующие препараты (помимо уже перечисленных):

• капецитабин,
• гемцитабин,
• винорельбин,
• эрибулин,
• иксабепилон,
• альбумин-связанный паклитаксел,
• липосомальный доксорубицин,
• бевацизумаб в сочетании с химиотерапией,
• сацитузумаб говитекан (не зарегистрирован на территории РФ).

В случае метастатического гормонозависимого рака молочной железы возможно чередование линий гормонотерапии перед тем, как опухоль станет нечувствительной к ней и возникнет необходимость перейти к химиотерапии. Если метастатическое заболевание развивается при HER2-позитивном раке молочной железы, пациентке будет показано чередование линий с анти-HER2-препаратами.

Индивидуализированные решения по поводу тактики лечения и выбора схемы химиотерапии принимаются лечащим врачом совместно с онкологическим консилиумом. Перед началом лечения врач-химиотерапевт предупредит о цикличности выбранной схемы, возможных побочных эффектах химиотерапии и методах их коррекции, а также расскажет, какие документы и анализы нужны перед каждым циклом химиотерапии. Важно иметь контакт с учреждением, где пациент проходит лечение, так как некоторые побочные эффекты требуют немедленных действий.

Побочные эффекты химиотерапии и способы их смягчения

Химиотерапевтические препараты воздействуют на любые активно делящиеся клетки, потому способны повреждать не только опухоль, но и здоровые ткани. В связи с этим они довольно токсичны. При любых болезненных симптомах необходимо проконсультироваться с лечащим врачом о возможных методах их коррекции.

Как проявляются побочные эффекты при химиотерапии?

Все побочные эффекты химиопрепаратов можно условно разделить на две группы:

1. Заметные для пациента: выпадение волос, тошнота, рвота, диарея и т.д.

2. Часто незамечаемые пациентом, выявляются лабораторными анализами: нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Если их вовремя не обнаружить и не скорректировать, это может привести, например, к кровоточивости, повышению температуры тела и утомляемости.

Насколько быстро появляется алопеция (выпадение волос) и можно ли ее предотвратить?

Алопеция — обратимый побочный эффект. При большинстве схем с режимом введения 1 раз в 2-3 недели алопеция проявляется ко второй неделе после первой дозы препарата.

Еженедельные режимы химиотерапии в более низких дозах приводят к более медленному выпадению волос. Высокодозная химиотерапия ведет к быстрой и полной алопеции.

Наиболее часто выпадение волос вызывают:

• циклофосфамид,
• доксорубицин,
• паклитаксел,
• доцетаксел.

Меньше риск развития алопеции при применении карбоплатина.

Восстанавливается рост волос, как правило, через 3-6 месяцев после окончания химиотерапии. Часто, примерно в 65% случаев, волосы после восстановления меняют цвет и форму — появляется седина, прямые становятся кудрявыми и наоборот. Обычно со временем эти изменения исчезают.

К сожалению, не существует достаточно эффективных методов профилактики алопеции. В исследованиях протестировали:

• биматопрост,
• миноксидил,
• финастерид,
• кальцитриол.

Ни один из них не доказал эффективности в предотвращении и лечении алопеции, вызванной химиотерапевтическим лечением.

Гипотермия кожи головы — ношение холодового шлема во время введения химиопрепаратов — остается единственным методом, показавшим некоторую эффективность. Однако его применение вызывает головные боли, тошноту, сухость кожи.

Что может помочь справиться с общей слабостью?

При проведении химиотерапии снижение способности к концентрации внимания, бессонница и эмоциональная неустойчивость вызваны не только побочными эффектами препаратов, но и эмоциональными переживаниями, болью и ограничением активности. На сегодняшний день не существует лекарств против слабости с доказанной эффективностью (см. ниже).

Доказали свою эффективность в борьбе со слабостью:

• физические упражнения,
• оптимизация качества сна.

Важно поддерживать нормальный уровень физической активности, проводить больше времени на свежем воздухе. Рекомендованы:

• ходьба,
• езда на велосипеде,
• плавание,
• йога.

Оптимизация качества сна складывается из обеспечения достаточной продолжительности ночного сна и устранения факторов, препятствующих засыпанию. Пациентам с онкологическими заболеваниями полезна когнитивно-поведенческая терапия бессонницы.

В устранении симптомов общей слабости НЕ доказана эффективность:

•  кортикостероидов,
•  женьшеня,
•  иглоукалывания,
•  гипноза,
•  массажа.

Как лечат диарею?

Диарея — это частый (более 3 за 24 часа либо «более частый для конкретного человека») и неоформленный (жидкий или полужидкий) стул.

Наиболее часто диарея встречается у пациентов, получающих:

• капецитабин,
• доцетаксел,
• паклитаксел.

Реже диарею вызывают:

•  доксорубицин,
•  карбоплатин.

Без лечения диарея может привести к обезвоживанию и электролитному дисбалансу, что чревато нарушением функции внутренних органов.

Основные препараты для лечения диареи:

• лоперамид,
• октреотид,
• диосмектит.

Лоперамид — средство выбора при диарее, сопровождающей химиотерапию. Дозы и режим приема назначает лечащий врач.

Восполнение потерь жидкости — обязательный элемент сопутствующей терапии диареи. Самостоятельно в домашних условиях пациенту стоит потреблять не менее 2-х литров жидкости. В зависимости от степени тяжести диареи объем жидкости должен быть увеличен, также могут быть добавлены специальные солевые растворы.

Из диеты важно исключить блюда, которые могут усугублять проявления диареи: алкоголь, молочные продукты и напитки, жирную, жареную и острую пищу. Рекомендуется диета BRAT:

• бананы,
• рис отварной,
• яблоки в виде пюре и соков,
• тосты.

При легкой диарее эти продукты способствуют уплотнению стула.

В случае неэффективности проводимой терапии лечащий врач решает вопрос о проведении парентерального (внутривенного) восстановления водно-электролитного баланса. Также может быть назначен более сильнодействующий препарат (октреотид). Необходимо своевременно сообщать врачу о своем состоянии, частоте и консистенции стула.

Что поможет справиться с тошнотой и рвотой?

Химиотерапевтические средства с разной частотой и интенсивностью вызывают тошноту и рвоту. Это зависит не только от препарата, но и от дозы и кратности введения.

Например, используемая для лечения рака молочной железы схема доксорубицин + циклофосфамид (АС)  вызывает тошноту и рвоту в >90% случаев.

Препарат доцетаксел вызывает тошноту и рвоту в 10-30% случаев.

При комбинации нескольких препаратов их способность вызывать это нежелательное явление суммируется.

Существует несколько групп средств, эффективных в отношении тошноты и рвоты. Назначение той или иной схемы зависит от множества факторов, которые должен оценивать ваш лечащий врач.

Перед введением химиотерапевтических препаратов пациенту делается премедикация. В капельнице, как правило, уже содержатся вещества, которые снижают риск развития тошноты и рвоты (например, дексаметазон и ондансетрон), поэтому в день инфузии химиопрепаратов тошнота и рвота проявляться не будут. Однако данный побочный эффект может развиться и после проведения курса, когда пациент будет находиться дома. Если назначенные врачом противорвотные средства действуют недостаточно, необходимо сразу сообщить ему об этом. В домашних условиях могут быть применены ондансетрон и дексаметазон (существуют как таблетированные, так и инъекционные лекарственные формы).

Помимо лекарственных препаратов для облегчения тошноты рекомендуется частое дробное питание с исключением сильно пахнущей, жирной, жареной и острой пищи.

Почему повышается температура тела и чем ее снижать?

Противоопухолевые препараты влияют на функцию костного мозга. При снижении количества образующихся в костном мозге иммунных клеток — лейкоцитов, повышается вероятность присоединения инфекций. 

Необходимо следить за температурой тела, измерять ее дважды в сутки. При температуре выше 38 градусов необходимо связаться с лечащим врачом и сдать внеочередной клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой для выяснения причины повышения температуры. Если количество лейкоцитов резко понижено, лечащий врач назначит антибиотики.

Для снижения температуры тела используют:

• парацетамол,
• нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак, ибупрофен и др.),
• антибиотики.

Выбор препарата должен быть согласован с лечащим врачом.

Для профилактики снижения количества лейкоцитов могут быть показаны стимуляторы костного мозга. 

Из-за чего возникает боль при химиотерапии и чем ее облегчить?

После введения препаратов группы таксанов: паклитаксел, доцетаксел, пациент может жаловаться на суставные и мышечные боли разной интенсивности, наиболее выраженные в нижних конечностях. Механизм их развития не изучен. Чаще всего они появляются на второй день после химиотерапии и проходят к четвертому. Предсказать длительность и выраженность болей невозможно. Для облегчения болей применяются парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, ибупрофен и др.).

Неврологические побочные эффекты химиотерапии

При системном противоопухолевом лечении у пациента может возникать онемение в кончиках пальцев или по типу «перчаток и носков», нарушение чувствительности, перепады температуры. Обычно эта токсичность дозозависимая и развивается после нескольких циклов химиотерапии (прямо пропорционально количеству проведенных циклов). Механизмы развития нейропатии зависят от препаратов, входящих в схему лечения.

Доказанного эффективного метода профилактики нейропатии, связанной с химиотерапией, не существует.

Не показали достоверной эффективности (однако их эффективность и не была опровергнута):

• криотерапия,
• акупунктура,
• компрессионная терапия,
• физическая нагрузка.

Рекомендации Американского общества клинической онкологии допускают применение этих способов для профилактики неврологических нарушений, однако строго при согласовании с лечащим врачом.

Не показали никакой эффективности фармакологические средства:

• L- карнитин,
• L-карнозин,
• метформин,
• витамины (E, B),
• пищевые добавки в виде магния, кальция, глутаминовой кислоты, N-ацетилцистеина, омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, альфа-липоевой кислоты, ретиноевой кислоты.

Кроме того, применение этих средств может быть опасно, так как их взаимодействия в организме с химиотерапевтическими препаратами не изучены.

Основной метод помощи при прогрессирующей нейропатии на данный момент — снижение дозы или отмена препарата. Так как возможности профилактики и лечения неврологических осложнений ограничены, необходимо особое внимание обратить на поддерживающие меры: ограничение воздействия низких и высоких температур, ношение удобной теплой обуви, перчаток, носков, предотвращение травматизации и инфицирования.

Как токсичность химиотерапевтических препаратов проявляется на коже?

Химиотерапия может отразиться на состоянии кожи. Например, препарат капецитабин способен вызвать ладонно-подошвенный синдром, при котором в области ладоней и стоп появляются болезненные покрасневшие участки с шелушением, трещинами, иногда с пузырями. Отдельные симптомы возникают в 50-60% случаев, тяжелая степень развивается у 10-17% пациентов.

Для профилактики кожных проявлений рекомендуют химическое, термическое и механическое щажение кожи:

• избегать слишком горячей или слишком холодной воды,
• надевать перчатки при использовании моющих средств,
• использовать увлажняющие кремы,
• носить удобную одежду и обувь.

Доцетаксел вызывает изменения со стороны ногтей: они могут темнеть и слоиться. К сожалению, специфических методов профилактики и лечения этого побочного эффекта не существует.

Подробно про лечение кожной токсичности можно почитать здесь.

Как нарушается фертильность?

Химиотерапия при раке молочной железы приводит к снижению фертильности у женщин. Химиотерапевтические средства воздействуют на наиболее активно делящиеся клетки, к которым относятся и половые. Наиболее опасны в этом отношении:

• циклофосфамид,
• цисплатин,
• карбоплатин.

Перед началом лечения женщине детородного возраста необходимо проконсультироваться с репродуктологом и обсудить методы сохранения фертильности.

Как снизить риск воспаления слизистой оболочки полости рта и всего желудочно-кишечного тракта?

В результате противоопухолевого лечения может развиваться воспаление ротовой полости — стоматит, и всего желудочно-кишечного тракта — мукозит. Пациент может жаловаться на дискомфорт в ротовой полости, болезненность, образование болезненных язвочек, затруднение приема пищи.

Для профилактики стоматита необходимо поддерживать гигиену полости рта, исключить травматизацию, избегать слишком горячих и слишком холодных, а также острых продуктов. Стоит пользоваться мягкой зубной щеткой после каждого приема пищи. Также рекомендованы частые полоскания ротовой полости неспиртовыми антисептическими растворами (например “крепкий” водный раствор сахара и соли): при пробуждении и как минимум 4 раза в сутки.

При развитии мукозита необходимо сообщить об этом лечащему врачу. В таком случае возможна корректировка дозы химиотерапевтических агентов.

Как химиотерапия воздействует на костный мозг? Есть ли средства для повышения числа лейкоцитов?

Химиопрепараты и, в меньшей степени, таргетные препараты, применяемые в лечении рака молочной железы, способны вызывать угнетение костного мозга. Костный мозг — орган кроветворной и иммунной системы, где образуются новые клетки крови — эритроциты, лейкоциты, тромбоциты. Красный костный мозг у детей находится во всех костях скелета, а у взрослых — в тазовых костях, ребрах, костях черепа, грудине, а также в концевых участках длинных трубчатых костей.

Клетки костного очень активно делятся. По скорости деления они сравнимы с вышедшими из под контроля злокачественными клетками. Так как химиотерапевтические препараты воздействуют на наиболее активно делящиеся клетки организма, они поражают не только опухоль, но и клетки костного мозга.

В зависимости от того, на какие клетки костного мозга наиболее заметно воздействовал препарат или комбинация препаратов, могут развиться:

• анемия (снижение числа эритроцитов и количества гемоглобина),
• лейкопения и нейтропения (снижение числа лейкоцитов и нейтрофилов),
• тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов).

Как проявляется снижение количества клеток крови?

Анемия — снижение количества эритроцитов и гемоглобина. Существует несколько степеней тяжести:

• легкая (< 100 г/л)
• средняя (80-100 г/л),
• тяжелая (< 80 г/л).

Незначительные отклонения этих показателей могут никак не отражаться на самочувствии пациента. Однако при усугублении тяжести процесса пациент может заметить бледность кожных покровов, жаловаться на слабость, быструю утомляемость, головные боли, дискомфорт в области сердца и т.д. Важно выяснить причину развития анемии: связана она с прямым воздействием препаратов на клетки костного мозга или, например, с дефицитом железа. После этого врач назначает соответствующее лечение: это могут быть препараты железа, или же эритропоэтины — средство для усиления образования эритроцитов, вводится подкожно. При анемии тяжелой степени может понадобиться переливание крови. Также методом коррекции анемии служит уменьшение дозы или смена химиотерапевтического препарата.

Тромбоцитопения — снижение количества тромбоцитов. Существует несколько степеней тяжести:

• легкая (100 — 75*10^9/л),
• средняя (75 — 50 *10^9/л),
• тяжелая (50 — 25 *10^9/л),
• крайне тяжелая (<25*10^9/л).

Недостаточное число тромбоцитов может стать причиной развития кровотечений. Основные методы лечения тромбоцитопении и профилактики ее усугубления — снижение доз препаратов и переливание тромбоконцентрата.

Лейкоциты и, в частности, нейтрофилы отвечают за иммунный ответ организма. При уменьшении их количества повышается риск развития инфекционных осложнений. Выделяют несколько степеней тяжести лейкопении:

• легкая (4,0 — 3,0 *10^9/л),
• средняя (3,0- 2,0 *10^9/л),
• тяжелая (2,0 — 1,0 *10^9/л),
• крайне тяжелая (<1,0*10^9/л).

Нейтрофилы — подтип лейкоцитов, составляющий большую часть, 40-60% лейкоцитов. Это первая линия защиты организма от инфекций.

Нейтропения — снижение числа нейтрофилов ниже 2 *10^9/л. Выделяют несколько степеней тяжести данного состояния:

• легкая (2 — 1,5 *10^9/л),
• средняя (1,5 — 1,0 *10^9/л),
• тяжелая (1,0 — 0,5 *10^9/л),
• крайне тяжелая (<0,5*10^9/л).

С нарастанием степени тяжести увеличивается и риск присоединения инфекционных осложнений.

Нейтропения развивается в течение первых 7-12 дней после химиотерапии, точные даты зависят от вида химиотерапии. Самое грозное осложнение — фебрильная нейтропения, когда помимо снижения количества нейтрофилов (38 градусов в течение 2-х часов).

Перед началом курса химиотерапии лечащий врач оценивает индивидуальный риск развития фебрильной нейтропении, основываясь на схеме необходимой терапии, возрасте пациента, сопутствующих заболеваниях, анамнезе заболевания. Также в течение циклов химиотерапии врач контролирует клинический анализ крови для того, чтобы убедиться, что костный мозг “успел” восстановиться после предыдущей инфузии. Если показатели не соответствуют удовлетворительным значениям, то врач назначает соответствующее лечение, а очередной цикл может быть отложен. 

К факторам риска развития фебрильной нейтропении относятся:

• ранее проведенная химио- или лучевая терапия,
• опухоль, поражающая костный мозг,
• недавние операции или наличие открытых ран,
• возраст >65 лет, в том случае, если пациент получает химиотерапию в полной дозе,
• печеночная недостаточность,
• почечная недостаточность,
• интенсивный режим химиотерапии (дозоуплотненный).

После комплексной оценки врачом всех факторов, влияющих на риск критического снижения количества нейтрофилов, пациент относится к одной из трех групп:

• низкого риска (<10%),
• среднего риска (10 −20%),
• высокого риска (>20%).

В случае среднего и высокого риска обычно ставится вопрос о профилактике. Она проводится после введения химиотерапевтических препаратов. Основной компонент профилактики фебрильной нейтропении — гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ).

Г-КСФ стимулируют рост и развитие клеток-предшественников нейтрофилов. Развившиеся после такой стимуляции клетки полноценно функционируют и активно защищают от инфекций.

Эти препараты могут быть короткодействующими (филграстим) и пролонгированного действия (пэгфилграстим). Выпускают их в форме шприц-ручки, чтобы пациент при необходимости мог сам ввести подкожно активное вещество.

Лечащий врач подберет препарат, дозировку и кратность введения. Короткодействующий препарат может потребоваться вводить 3-5 раз с определенным интервалом. При применении пролонгированного средства достаточно одной инъекции. Между химиотерапией и введением Г-КСФ должно пройти более 24 часов. 

Подкожно можно вводить препарат в жировую клетчатку живота, переднюю поверхность бедра или боковую поверхность плеча. Самостоятельно это удобнее всего делать в живот:

1. одной рукой надо создать складку кожи и подкожно-жировой клетчатки между большим и указательным пальцем, не углубляясь до мышц,
2. другой рукой ввести иглу шприц-ручки под кожные покровы под углом 90 градусов (игла приспособлена для подкожных инъекций и не пройдет глубже, чем необходимо,
3. опустить поршень до упора для введения препарата,
4. извлечь шприц-ручку, утилизировать.

После введения Г-КСФ пациент может отмечать:

• повышение температуры тела (у 48%),
• боль в спине, костях (30%),
• тошноту (43%).

Обычно эти симптомы исчезают в течение первых дней. Если появились иные проявления или увеличилась интенсивность и длительность упомянутых выше, необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

Что еще почитать?

• Портал для пациентов Американского общества клинической онкологии: токсичность химиотерапии (на английском языке).
• Рекомендации для пациентов по лечению метастатического рака молочной железы Американской онкологической сети (на русском языке).