Биологические формы рака мочевого пузыря

Влияние биологического подтипа опухоли мочевого пузыря на ее лечение

Биологические подтипы (или биомаркеры) опухоли — это биологические характеристики, присущие опухолевым клеткам. Учитывая эти характеристики, можно поставить диагноз и подобрать наиболее эффективное лечение. Также биологический подтип может определять прогноз заболевания. Если же обнаружена наследственная форма заболевания, то это поможет вовремя подтвердить или исключить ее у родственников.

На данный момент нет строгих всеобщих рекомендаций по поводу обязательного тестирования на наличие тех или иных биомаркеров. Однако в рекомендациях NCCN (Национальной комплексной онкологической сети) предлагается рассмотреть тестирование на наличие мутаций FGFR и HER2 для пациентов на стадиях IIIB и выше. Тестирование на PD-L1 требуется пациентам со стадиями IIIA и выше, если невозможно применение химиотерапии на основе цисплатина.

Необходимый список биомаркеров при постановке диагноза

Непосредственно для постановки диагноза биомаркеры не нужны. Однако для выбора терапии может потребоваться тестирование на наличие изменений в генах FGFR2 и FGFR3 (тогда в терапии можно применить FGFR-ингибиторы) или уровня экспрессии PD-L1. PD-L1 — это белок, который находится на поверхности опухолевых клеток, он  “тормозит” иммунный ответ. Иммунотерапия способна заблокировать этот белок и таким образом активировать иммунный ответ организма для уничтожения опухоли.

Для обнаружения мутаций в FGFR2 и FGFR3 рекомендуют тестирования NGS и ПЦР.

Тест NGS (Next-Generation Sequencing) позволяет определить сразу несколько мутаций в разных генах. ПЦР (полимеразная цепная реакция) позволяет определить конкретные мутации в генах.

Наличие белка PD-L1 оценивается патологами иммуногистохимическим методом с помощью CPS (Combined Positive Score). CPS — это количество окрашенных клеток с PD-L1 (опухолевых и иммунных) по отношению к общему количеству жизнеспособных опухолевых клеток, умноженное на 100. 

Тестирование на PD-L1 входит в ОМС, а вот исследование генетических изменений в FGFR, к сожалению, нет. Однако у Российского Общества Клинической Онкологии (RUSSCO) есть программа по бесплатной диагностике мутаций в генах FGFR для пациентов с метастатическим и местнораспространенным раком мочевого пузыря.

Если при гистологическом исследовании был обнаружен микропапиллярный подтип рака мочевого пузыря, имеет смысл провести иммуногистохимическое исследование на уровень гиперэкспрессии HER2. Если результат положительный, при лечении можно использовать ингибиторы HER2 — препараты, которые прицельно блокируют опухолевые клетки с наличием этого белка и уничтожают их.

Микропапиллярный рак мочевого пузыря — агрессивная опухоль, но встречается она довольно редко: в 2-5% всех случаев уротелиального рака. Гистологически этот подтип представлен мелкими отдельно лежащими гнездами опухолевых клеток, которые напоминают мелкие папиллы (сосочки).

Для наследственных форм рака мочевого пузыря наиболее характерны мутации в генах CDKN2A, HER2, FGFR2, PIK3CA. Поэтому при наличии у пациента близких родственников с этим заболеванием или при возникновении опухоли у пациента моложе 50 лет (что также может быть признаком наследственной формы) имеет смысл провести тест на наличие этих мутаций.

Наследственные опухоли часто являются спутниками так называемых наследственных синдромов: когда человек из-за врождённой “поломки” в генах может в течение жизни заболеть несколькими онкологическими заболеваниями. Наследственный рак мочевого пузыря может быть проявлением синдрома Линча (также для него характерны колоректальный рак, рак эндометрия), болезни Коудена (для него также характерны рак молочной железы, рак щитовидной железы) и других генетических синдромов. Ранняя диагностика наследственных онкологических синдромов может помочь как самому пациенту, так и его родственникам выявить опухоли на ранней стадии и предотвратить их.

Значение биомаркеров в лечении

FGFR-ингибиторы используются во второй линии терапии (если стандартная терапия, примененная в начале лечения, не помогла) при раке мочевого пузыря с мутациями гена FGFR: FGFR2, FGFR3 и FGFR2-фьюжн (фьюжн-ген — это гибридный ген, который образовался в результате слияния двух генов, и из такого гена затем синтезируется мутированный белок).

Для HER2-позитивных опухолей можно применять ингибиторы HER2. Определение уровня экспрессии PD-L1 необходимо для решения о назначении иммунотерапии.

Влияние биомаркеров на прогноз

Мутации FGFR3 обычно приводят к менее агрессивному течению заболевания при всех видах рака мочевого пузыря. Более высокие уровни экспрессии FGFR3 чаще наблюдались при неинвазивных опухолях низкой степени злокачественности (low grade) и возвращающихся (рецидивирующих) неинвазивных опухолях, чем при инвазивной и неинвазивной карциноме высокой степени злокачественности (high grade). При наличии этой мутации вероятность прогрессирования мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря ниже.

Изменения в FGFR3 встречаются, в основном, при неинвазивных опухолях, особенно в люминально-папиллярном подтипе (35%), который имеет лучшую общую выживаемость.

Однако при гиперэкспрессии FGFR3 течение заболевания часто более агрессивное. Это связано с тем, что два этих варианта изменений: мутация (нарушение строения гена) и гиперэкспрессия гена FGFR3  (избыточный синтез соответствующего белка) — активируют в опухолевых клетках разные молекулярные механизмы, что приводит к отличиям в поведении между этими опухолями. Опухоли с мутацией FGFR3 лучше отвечают на лечение ингибитором FGFR, чем опухоли с гиперэкспрессией.

Мутация в FGFR2 тоже отличается агрессивным течением: такой подтип чаще обнаруживается на более поздней стадии и обладает более высоким уровнем злокачественности.

Последние исследования показывают, что при экспрессии PD-L1 лучше показатели общей выживаемости, лучше ответ на терапию и более долгий период без прогрессирования. Однако использование одного только наличия PD-L1 как основы для прогноза пока остается спорным. 

Выводы

• В рутинной практике тестирование биомаркеров необязательно.

• В случаях, когда стандартная терапия не помогает, определение биомаркеров поможет подобрать таргетные препараты или иммунотерапию.

• Мутация FGFR3 связана с более благоприятным прогнозом, тогда как гиперэкспрессия FGFR3 — с более агрессивным течением заболевания.

• Определение уровня PD-L1 необходимо для принятия решения о назначении иммунотерапии.

Что еще почитать?

• Руководство по раку мочевого пузыря для пациентов от NCCN (на английском языке).

• Руководство по лечению рака мочевого пузыря от UpToDate (на английском языке).