Гормонотерапия при метастатическом раке молочной железы

Гормонотерапия применяется у пациентов с гормон-позитивным раком молочной железы, то есть в том случае, если по данным иммуногистохимического исследования есть положительная экспрессия эстрогеновых и/или прогестероновых рецепторов. 

Гормонотерапия может использоваться как отдельный метод лечения, когда применяются только гормональные препараты, так и в комбинации с таргетной терапией (CDK 4/6 ингибиторы)

У пациентов с гормонально-позитивным HER2-позитивным раком молочной железы гормонотерапия может применяться в сочетании с таргетной терапией против HER2.

Если имеет место так называемый висцеральный криз, лечение начинают с химиотерапии. Висцеральный криз — это термин, обозначающий, что заболевание угрожает жизни в ближайшее время, то есть метастазы вызывают нарушение функции органов (например, одышку при поражении легких или повышение уровня ферментов печени при ее поражении). В такой ситуации стандартным подходом является начало лечения с химиотерапии и переход на гормонотерапию после стабилизации состояния.

— Селективные модуляторы рецепторов эстрогена

Эти препараты блокируют рецепторы эстрогена на клетках опухоли, что предотвращает связывание опухолевых клеток с эстрогеном. В конечном счете это приводит к нарушению роста и деления злокачественных клеток. Особенностью этой группы препаратов является то, что они действуют на эстрогеновые рецепторы по-разному в разных частях тела: в клетках опухоли они блокируют рецепторы эстрогена, а в костях и матке, наоборот, стимулируют. 

У пациентов с метастазами в костях прием тамоксифена может вызвать кратковременное ухудшение состояния. Обычно симптомы быстро проходят, но у некоторых женщин это может привести к трудно контролируемому повышению уровня кальция в крови и, как следствие, необходимости перерыва в лечении.

Возможные побочные эффекты:

— Приливы;

— Сухость влагалища и появление выделений;

— Повышение риска развития рака тела матки;

— Повышение риска тромбоза вен нижних конечностей, тромбоэмболии легочной артерии;

— Повышение риска инсульта.

Примеры препаратов: тамоксифен, торемифен

— Препараты, блокирующие продукцию эстрогена (ингибиторы ароматазы)

В результате действия этих препаратов уровень эстрогенов в организме снижается. Это происходит за счет блокирования фермента (ароматазы), обеспечивающего образование эстрогенов вне яичников. Этот класс препаратов активен только у женщин в постменопаузе. У пациенток, не достигших менопаузы (то есть с сохранной функцией яичников), прием ингибиторов ароматазы, наоборот, может привести к повышению уровня эстрогена в организме. Если нет уверенности, что функция яичников утрачена или подавлена, могут быть назначены дополнительные анализы для определения гормонального статуса.

Возможные побочные эффекты:

— Приливы;

— Остеопороз (снижение плотности костной ткани) и переломы костей;

— Мышечные и суставные боли.

Примеры препаратов: анастрозол, летрозол, экземестан.

— Антиэстрогены (фулвестрант)

Этот препарат блокирует и разрушает рецепторы эстрогена. В отличие от селективных модуляторов рецепторов эстрогена (тамоксифен, торемифен), фулвестрант блокирует рецепторы эстрогена во всем организме, кроме того, при связывании с рецептором он вызывает его разрушение. Для применения этого препарата также нужен постменопаузальный уровень гормонов. Из-за того что фулвестрант не всасывается при приеме внутрь, а при внутривенном введении быстро вымывается из кровотока, необходимы внутримышечные введения препарата.

Возможные побочные эффекты:

— Приливы;
— Повышение уровня ферментов печени;
— Боль в месте укола;
— Суставные боли.

Проведение гормонотерапии не требует капельниц и длительных внутривенных вливаний и более удобна для пациента, чем химиотерапия. Путь введения препарата зависит от конкретного препарата:

— Препараты группы ингибиторов ароматазы и тамоксифен принимаются ежедневно в виде таблеток.

— Препарат фулвестрант вводится внутримышечно 1 раз в 28 дней, а в первый месяц приема — 1 раз в 2 недели.

— Медикаментозное подавление функции яичников (овариальная супрессия) проводится в виде внутримышечных или подкожных уколов 1 раз в 28 дней.

Несмотря на то что это хорошо переносимое лечение, при его проведении нужен периодический контроль врача и сдача анализов.

У женщин, не достигших менопаузы, для обеспечения эффективности гормонотерапии при лечении метастатического рака молочной железы необходимо проведение овариальной супрессии — подавления функции яичников. Это нужно для того, чтобы можно было использовать препараты, которые имеют активность только у женщин в постменопаузе.

Достигнуть менопаузы можно одним из 3-х способов:

— Медикаментозная менопауза. Она достигается путем использования препаратов группы агонистов гонадотропин-рилизинг гормона. Наиболее известным представителем является препарат гозерелин, но кроме него есть и другие препараты этой группы — бусерелин, трипторелин, лейпрорелин и другие. При метастатическом раке молочной железы эти препараты вводятся 1 раз в 28 дней. Путь введения зависит от препарата: они могут вводиться либо подкожно, либо внутримышечно.

— Хирургическая менопауза. В таком случае менопауза достигается с помощью хирургического вмешательства — двусторонней овариэктомии, то есть удаления яичников с двух сторон. Из-за этой операции возникает необратимая менопауза, во время которой не требуется дополнительных препаратов для поддержанию постменопаузального уровня гормонов. В большинстве случаев двусторонняя овариэктомия выполняется лапароскопическим способом (то есть через несколько небольших проколов), а период реабилитации после процедуры минимальный.

Согласно данным исследования, медикаментозный и хирургический методы достижения менопаузы сопоставимы по своей эффективности.

— Лучевая терапия на область яичников. Этот метод позволяет достигнуть необратимой менопаузы без хирургического вмешательства, но имеет ряд побочных эффектов. Лучевая терапия крайне редко используется в настоящее время.

В сочетании с гормонотерапией пациентам с гормон-позитивным раком молочной железы (HER2-отрицательные гормон-позитивные опухоли) могут быть назначены дополнительные препараты:

— Ингибиторы CDK 4/6;

— Алпелисиб (при наличии мутации PIK3CA);

— Эверолимус.

Наиболее эффективны и распространены препараты группы ингибиторов CDK4/6. К ним относятся:

— Рибоциклиб

— Палбоциклиб

— Абемациклиб

Использоваться эти препараты могут в комбинации как с ингибиторами ароматазы (летрозол, анастрозол), так и с фулвестрантом. Совместный прием гормонотерапии и этих препаратов может значительно улучшить результаты лечения.

Все они выпускаются в виде таблеток, однако график приема зависит от конкретного препарата: при применении рибоциклиба и палбоциклиба делают недельные перерывы в приеме (21 день приема таблеток чередуется с 7 днями перерыва), а при применении абемациклиба прием препарата происходит непрерывно.

Возможные побочные эффекты:

— Падение показателей крови: уменьшение уровня нейтрофилов, снижение уровня гемоглобина;

— Нарушение функции печени: повышение ферментов печени (АЛТ и АСТ);

— Слабость.

Все остальные побочные эффекты встречаются реже, при этом лечение достаточно хорошо переносится и обычно не вызывает серьезных осложнений.

Для правильного подбора лечения при гормон-позитивном метастатическом раке молочной железы дополнительно можно определить следующие маркеры:

— Мутация PIK3CA: при наличии мутации PIK3CA возможно применение дополнительного препарата, Алпелисиба, в комбинации с препаратом Фулвестрант. Определение этого маркера возможно в блоках с опухолью (например, после биопсии или после хирургического лечения) методом ПЦР (полимеразной цепной реакции).

— Мутации в генах BRCA ½: при наличии показаний к генетическому тестированию необходимо проведение молекулярно-генетического исследования с целью поиска этих мутаций. Выявление мутаций не только позволяет задуматься о тестировании родственников, но и дает возможность использования еще одного класса препаратов — PARP-ингибиторов, в первую очередь олапариба.

В ходе лечения необходим контроль его результатов. Это можно осуществить несколькими способами:

— Осмотр врача (оценка уровня различных симптомов, определение размера поверхностных образований);

— Анализы крови (могут отражать функцию печени и других органов);

— Различные варианты методов визуализации: магнитно-резонансная томография, компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография;

— В редких ситуациях может потребоваться выполнение гастро- или колоноскопии, а также биопсии подозрительных участков.

Цель обследования — понять, как опухоль отвечает на лечение, становится ли она меньше, стабильна она или растет, несмотря на лечение. В случае если опухоль продолжает расти на фоне лечения, необходимо изменить тактику терапии. Для того чтобы своевременно менять лечение, и нужны периодические контрольные обследования (даже в ситуации, когда симптомы не становятся хуже).